Рак легкого

Рак лёгкого — это опухоль, которая развивается из ткани, выстилающей изнутри поверхность бронхов, бронхиол и слизистых бронхиальных желез, — эпителия. В большинстве случаев рак лёгкого развивается у мужчин после 60 лет. Это заболевание — самое распространённое из всех онкологических: ежегодно насчитывается больше 1 миллиона новых случаев рака лёгкого, и число это растёт. ^[1,2]

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Симптомы рака лёгкого

Чаще всего при раке легкого встречаются следующие симптомы:

• Кашель беспокоит от 50 до 75% больных. Зачастую он хронический, упорный.
• Примесь крови в мокроте, которая выделяется во время кашля, присутствует у 20–50% больных в мокроте. Этот симптом называется кровохарканьем.
• Одышка беспокоит каждого четвертого больного. Она становится наиболее заметной на поздних стадиях, когда из-за злокачественной опухоли из процесса дыхания выключена уже большая часть легкого.
• Боли в груди возникают у каждого пятого пациента.
• Повышенная утомляемость, слабость.
• Снижение работоспособности.
• Повышение температуры тела, как правило, небольшое.
• Беспричинная потеря веса.

После того как диспансеризация в нашей стране стала гораздо менее популярной, злокачественные новообразования лёгких всё чаще стали обнаруживаться на более поздних стадиях. При этом диагностируется рак лёгкого зачастую случайно — при рентгенографии лёгких во время обследования по поводу другого заболевания.

Если каждый год делать флюорографию грудной клетки, в большинстве случаев диагноз удастся поставить на более ранних стадиях, когда прогноз выглядит наиболее оптимистичным. ^[3]

Это особенно важно ещё и потому, что симптомов, благодаря которым можно на раннем этапе заподозрить онкологическое заболевание, практически нет. То, как проявляется рак лёгкого, зависит от разных факторов: стадии развития опухоли, её расположения в лёгком, нарушений, которые она вызывает и т. д. Рак лёгкого может маскироваться под различные заболевания. Например, иногда он выглядит как длительно текущая и плохо поддающаяся лечению пневмония. Растущая опухоль может стать причиной кашля, выделения слизистой или слизисто-гнойной мокроты. Иногда в мокроте есть примесь крови — это случается при воспалении слизистой оболочки поражённого бронха. У таких пациентов бывает боль в груди, одышка, охриплость. ^[1]

Симптомы рака легкого при разных стадиях

Динамика симптомов при раке легкого сильно различается у разных пациентов. Это зависит от особенностей течения процесса, скорости его прогрессирования, размеров и локализации злокачественных новообразований, возраста и общего состояния здоровья пациента, других факторов. При немелкоклеточном раке легкого можно в целом выделить следующие особенности клинической картины при разных стадиях заболевания:

• При первой стадии симптомов обычно нет вообще, или они незначительные, человек не обращает на них внимания.
• При второй стадии может появиться кашель, кровохарканье, боли в грудной клетке. У пациента снижается аппетит, он ощущает повышенную утомляемость.
• На третьей стадии эти симптомы нарастают, к ним может присоединиться одышка.
• При четвертой стадии симптоматика выражена наиболее ярко. Беспокоит упорный мучительный кашель, сильные боли в груди, выраженная одышка. Больной постоянно испытывает сильную слабость, у него снижается аппетит, он теряет вес. Появляются симптомы, связанные с отдаленными метастазами. ^[1]

Симптомы рака легкого с метастазами

Некоторые признаки при раке легкого могут свидетельствовать о том, что уже появились отдаленные метастазы:

• выраженная потеря веса – более 4,5 кг;
• боли в костях, позвоночнике, которые усиливаются в состоянии покоя, по ночам;
• признаки метастатического поражения головного мозга: головные боли, головокружение, слабость, судороги, обмороки;
• охриплость голоса;
• увеличение подкожных лимфатических узлов;
• плевральный выпот – скопление жидкости вокруг легкого между листками плевры;
• увеличение печени;
• неврологические расстройства: слабость и снижение тонуса мышц, чувство онемения в различных частях тела, снижение чувствительности;
• изменения в анализах крови: снижение гематокрита (процентного содержания форменных элементов крови) менее 40% у мужчин и менее 35% у женщин, повышение уровня щелочной фосфатазы.

Симптомы опухоли Панкоста

Рак верхушки лёгкого (опухоль Панкоста) из-за близкого расположения других органов и нервных стволов зачастую вызывает более ярко выраженные симптомы: слабость мышц кисти, боль в плечевом поясе, по передней поверхности груди и между лопатками, также в области кисти или предплечья возникают неприятные ощущения или нарушается чувствительность, атрофируются мышцы. К сожалению, такие симптомы часто дезориентируют врача, и человек тратит время на лечение несуществующего шейно-грудного остеохондроза.

Можно ли этого избежать? Да. Достаточно обратить внимание на синдром Горнера. Из-за поражения шейных симпатических узлов верхнее веко одного глаза опускается (птоз), сужается один зрачок (миоз) и значительно уменьшается потоотделение только с одной стороны лица (ангидроз). Также голос человека может стать хриплым из-за повреждения возвратного гортанного нерва. ^[4]

Симптомы периферического рака лёгкого

Периферический рак лёгкого можно принять за вялотекущую пневмонию, с которой не получается справиться при помощи антибиотиков, температура при этом обычно повышается до невысоких цифр.

Обычно первый симптом заболевания – упорный сухой кашель. Если он беспокоит в течение нескольких недель, и не связан с аллергическими или инфекционными заболеваниями, нужно посетить врача и пройти обследование. Еще один ранний признак – повышение температуры тела. Обычно оно незначительное, до 37,5 градусов, но сохраняется в течение длительного времени. Беспокоят такие неспецифические симптомы, как повышенная утомляемость, слабость, частые недомогания. Зачастую эти проявления списывают на бронхиты и пневмонии.

Возникают свистящие звуки во время дыхания, голос становится охриплым. Со временем кашель становится все более мучительным, во время него отходит мокрота, в которой можно заметить примесь крови. Это уже однозначно повод обследоваться на рак легких.

В легочной ткани нет болевых рецепторов. Поэтому на ранних стадиях болей практически не будет. Они возникают периодически и быстро проходят. Уже позже, когда опухоль успевает сильно вырасти, распространиться в плевру и межреберные нервы, беспокоят длительные мучительные боли в грудной клетке. Они могут распространяться в плечо, наружную часть руки.

Появление одышки говорит о том, что опухоль поражает большое количество легочной ткани, из-за чего сокращается дыхательная поверхность. Этот симптом может быть связан с экссудативным плевритом ^[1].

Симптомы центрального рака легкого

Клиническая картина при центральном раке легкого зависит от расположения опухоли. Чаще всего она представляет собой плоскоклеточный рак. Обычно пациенты предъявляют жалобы на кашель, одышку, кровохарканье. Во время осмотра в грудной клетке выслушиваются хрипы.

Распространенные осложнения центрального рака легкого:

• Ателектаз – спадение легочной ткани, в результате чего она перестает участвовать в процессе дыхания. Если процесс обширный и нарастает быстро, то возникает одышка, симптомы дыхательной недостаточности.
• Пневмония – воспаление легких, которое возникает в результате нарушения проходимости дыхательных путей и вентиляции альвеол. Проявляется в виде кашля, повышенной температуры, одышки, болей в грудной клетке в результате раздражения плевры.

Особенности клинической картины при мелкоклеточном раке легкого

Немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого в целом проявляются одними и теми же симптомами. Но мелкоклеточный рак имеет некоторые особенности:

• Так как эти злокачественные опухоли более агрессивны, то и симптомы при них нарастают быстрее.
• Чаще развивается паранеопластический синдром.
• У многих больных отмечается обширное и массивное поражение лимфатических узлов в средостении.
• Чаще встречается синдром верхней полой вены – состояние, при котором нарушается отток крови по этой вене в правое предсердие. Возникают такие симптомы, как головные боли, головокружения, нарушение зрения, синюшность лица и шеи, отек рук, расширенные вены под кожей на груди. В тяжелых случаях возникают одышка, охриплость голоса, затруднения во время глотания, свистящее шумное дыхание.
• Мелкоклеточный рак легкого чаще метастазирует в головной мозг, кости. ^[2]

Паранеопластический синдром при раке легкого: симптомы

О том, что в организме появилась или начала появляться опухоль, в редких случаях может сообщать паранеопластический синдром. Это комплекс различных проявлений, которые возникают не из-за непосредственного воздействия опухоли на ткани, в результате реакции организма на производство раковыми клетками различных веществ. При раке лёгкого чаще, чем при любом другом онкологическом заболевании, паранеопластический синдром затрагивает нервную систему. Это, в частности, проявляется трудностями при ходьбе, нарушением координации, проблемами с удержанием равновесия, такому человеку становится трудно глотать, его речь невнятна. Помимо этого, может наблюдаться ухудшение памяти, сна, зрения и т. д.

Паранеопластический синдром иногда включает в себя повышение уровня кальция в крови. В некоторых случаях опухоль может даже производить гормоны, которые в здоровом организме синтезируют поджелудочная и паращитовидная железы, гипофиз и гипоталамус. Именно поэтому врач должен обратить особое внимание на настораживающие признаки, чтобы провести углубленное обследование и, возможно, выявить рак лёгкого на ранней стадии. ^[1]

Симптомы медиастинальных опухолей

Этим термином обозначают злокачественные опухоли легкого, которые быстро метастазируют в лимфатические узлы средостения. Возможные симптомы:

• Одышка.
• Постпрандиальный (после приема пищи) кашель – в результате поражения пищевода.
• Хрипы.
• Шумное свистящее дыхание в результате опухолевой обструкции верхних дыхательных путей – встречается у 2-18% пациентов.
• Охриплость голоса в результате поражения гортанного нерва и паралича левой голосовой связки – у 2–18% пациентов.
• Хилоторакс – накопление в плевральной полости лимфы с большим содержанием жира, в результате поражения грудного лимфатического протока.
• Усиленное сердцебиение – в результате поражения перикарда (околосердечной сумки).
• Дисфагия (затруднение глотания) из-за сдавления пищевода увеличенными лимфатическими узлами.

Виды рака лёгкого 

Чтобы определиться с прогнозом и выбрать метод лечения, врачу необходимо знать гистологическое строение опухоли. Для этого проводят биопсию бронхов или лёгкого, то есть забирают небольшой кусочек ткани во время бронхоскопии (исследования внутренней поверхности трахеи и бронхов с помощью специальных оптических приборов) или торакоскопии (исследования плевральной полости через прокол грудной стенки). После этого специально обработанный и окрашенный образец ткани изучают под микроскопом и определяют тип опухоли. «Стекла» и «блоки» с образцами ткани важно иметь при себе, если вы решите обратиться за консультацией в другую клинику, чтобы там могли самостоятельно их посмотреть и составить своё мнение.

В зависимости от типа клеток различают:

• мелкоклеточный рак (овсяноклеточный, комбинированный овсяноклеточный, промежуточно-клеточный);
• плоскоклеточный, или эпидермальный рак лёгкого (низкодифференцированный, ороговевающий, неороговевающий);
• аденокарциному лёгкого (ацинарная, папиллярная, бронхиоло-альвеолярный рак, солидный рак с образованием муцина);
• крупноклеточный рак (гигантоклеточный, светлоклеточный);
• железисто-плоскоклеточный рак;
• рак бронхиальных желёз (аденокистозный, мукоэпидермоидный и др.).

Встречаются и другие, более редкие разновидности рака лёгкого — всего их не менее двадцати. Одна опухоль может содержать разные типы клеток. Если в лёгких — метастазы, то клетки, из которых они состоят, будут выглядеть, как клетки материнской опухоли.

В 40% случаев злокачественные опухоли легких представлены аденокарциномами, которые образуются из клеток, вырабатывающих слизь. Преимущественно аденокарциномы легких встречаются у курильщиков, или у людей, которые когда-то курили. Однако, у некурящих это тоже самый распространенный тип рака легкого. Кроме того, это один из распространенных видов злокачественных опухолей у молодых людей.

Аденокарцинома – относительно медленно растущая злокачественная опухоль. Шансы обнаружить ее на ранних стадиях довольно высоки. Впрочем, это индивидуально, у некоторых пациентов такой рак ведет себя более агрессивно. ^[1,6]

Чтобы подобрать оптимальную схему лечения для пациента с нетипичным течением заболевания мы используем международные базы данных, включающие случаи из практики ведущих онкологических клиник, результаты медицинских исследований, научные статьи. Если возникают сомнения относительно оценки проведенного гистологического анализа, мы обращаемся к нашим зарубежным коллегам: сканируем изображения гистологических срезов и отправляем в партнерскую клинику. В течение 2-5 дней мы получаем второе экспертное мнение с гистологическим заключением и вариантом схемы лечения.

Благодаря достижениям науки можно ещё до начала лечения определить чувствительность опухоли к химиопрепаратам. Молекулярный анализ позволяет разработать более эффективный план борьбы с раком лёгкого. В «Евроонко» мы используем именно такой подход: он даёт максимально хороший шанс на успех лечения.

Центральный и периферический рак

Но при выборе лечения очень важно учитывать не только тип клеток: расположение опухоли также имеет большое значение. Существуют центральный и периферический рак лёгкого. При центральном раке поражаются крупные бронхи (главные, долевые и сегментарные), при периферическом — более мелкие бронхи.

В свою очередь, выделяют четыре типа периферической карциномы легкого:

• Субплевральный узел – к этому варианту в том числе относят опухоль Панкоста.
• Внутридолевой узел.
• Диффузная и милиарная формы.
• Полостная форма.

Кроме того, отдельно выделяют медиастинальный рак – эти злокачественные опухоли в легких обычно имеют небольшие размеры, но быстро метастазируют в лимфатические узлы средостения.

Куда растёт опухоль — тоже немаловажный фактор при определении тактики лечения. Если она растёт в просвет бронха (экзофитный рак), то может частично или полностью закупорить просвет. Тогда крайне вероятно развитие вторичной пневмонии. Если опухоль растёт в толщу лёгочной ткани (эндофитный рак), это довольно долго не влияет на проходимость бронха. Также встречается разветвлённый рак — опухоль располагается вокруг бронха и равномерно сужает просвет. Чтобы окончательно составить представление о характере роста опухоли, нужно удалить ткани хирургическим путём и изучить их.

Периферический рак бывает трёх основных типов:

1. круглая или узловатая опухоль;
2. пневмониеподобный рак — не имеет чётких границ и по симптоматике напоминает пневмонию;
3. рак верхушки лёгкого (опухоль Панкоста).

Также существуют атипичные формы, которые имеют различные особенности метастазирования. Чтобы оценить распространённость рака лёгкого, во всём мире применяется классификация по системе TNM. Благодаря ей можно систематизировать различные клинические ситуации, определить тактику лечения, а также сделать прогноз развития заболевания — и всё это, опираясь на анатомические характеристики опухоли. ^[10]

Мелкоклеточный рак лёгкого

Мелкоклеточный рак лёгкого — наиболее злокачественный из всех. Такая опухоль не только быстро растёт, но и активно метастазирует. Есть и ряд других неприятных особенностей этого вида рака.

1. Если опухоль растёт внутрь бронха, то это может вызвать ателектаз («спадение» части лёгкого) и обтурационный пневмонит (воспаление) с кашлем, повышением температуры и болью в груди.
2. При распаде опухоли появляется опасность пневмоторакса — когда в плевральную полость (герметичную полость между листками плевры, которые покрывают поверхность лёгких) попадает воздух.
3. Если на поздних стадиях опухоль, распространяясь, вовлекает плевру, то это может стать причиной гемоторакса. При таком состоянии в плевральной полости скапливается кровь.

Эти ситуации нередко бывают крайне опасны для жизни человека, и без срочной хирургической помощи зачастую невозможно обойтись. ^[5,14]

Стадии рака легкого

Стадию злокачественных опухолей легкого определяют в соответствии с общепринятой классификацией TNM:

• Буква T обозначает размеры первичной опухоли. Рядом с ней могут стоять обозначения is, 1, 2, 3 и 4. Tis – это очень небольшая опухоль, которая находится в самых верхних слоях слизистой оболочки дыхательных путей. T4 – рак, который прорастает в соседние органы.
• N – распространение рака в близлежащие лимфатические узлы. N0 означает, что очаги в лимфатических узлах отсутствуют. Цифры 1,2 и 3 характеризуют разную степень вовлеченности лимфоузлов.
• M – наличие отдаленных метастазов. К этой букве может быть приписана одна из двух цифр: 0 – отдаленных метастазов нет, 1 – обнаружены отдаленные метастазы.

Классификация по стадиям несколько различается при немелкоклеточном и мелкоклеточном раке легкого. При НМРЛ, в зависимости от характеристик T, N и M, выделяют пять стадий, их обозначают римскими цифрами:

• Стадия 0: «рак на месте», при этом не поражены лимфатические узлы и нет отдаленных метастазов. Это самая благоприятная ситуация, характеризующаяся наилучшим прогнозом для пациента.
• Стадия I: опухоль находится только в легких, не прорастает в соседние органы, не поражены лимфатические узлы и нет отдаленных метастазов.
• Стадия II: наряду с первичной опухолью в легких, имеются очаги в близлежащих лимфатических узлах.
• Стадия III: очаги поражения в лимфатических узлах средостения. Такой рак называют местно-распространенным.
• Стадия IV: злокачественная опухоль распространяется на оба легких, раковые клетки обнаруживаются в жидкости в плевральной полости и полости перикарда (околосердечной сумке), либо обнаруживаются отдаленные метастазы. ^[1,13]

При мелкоклеточном раке легкого также применяется система TMN, но в клинической практике более важное значение имеет деление на две стадии:

• Местно-распространенная: опухоль обнаруживается только на одной стороне, затрагивает только одну часть легкого и близлежащие лимфатические узлы.
• Распространенная: рак распространяется на другие органы, имеются отдаленные метастазы. ^[5]

Как распознать рак лёгкого на ранней стадии?

Когда центральный рак лёгкого находится на ранней стадии, распознать его очень трудно. Осмотр терапевта, рентгенологические исследования — малоэффективны. Если сделать такому человеку бронхоскопию с биопсией, то правильный диагноз может быть поставлен. Иногда распознать болезнь на ранних стадиях помогает компьютерная томография.

Если рак периферический, то сделать биопсию невозможно, так как добраться до подозрительного места с помощью бронхоскопии просто не получится. Поэтому проводится трансторакальная игловая биопсия, то есть забор кусочка ткани через прокол в грудной стенке. Если очаги есть в области средостения (части грудной полости, находящейся между грудиной, позвоночником, диафрагмой, плеврой и поверхностями лёгких), проводится медиастиноскопия (осмотр с целью биопсии через разрез на шее). Иногда нельзя обойтись без диагностических торакоскопии и торакотомии (вскрытия грудной полости). Чтобы уточнить, насколько опухоль распространена, применяются самые разные диагностические методы: УЗИ, бронхоскопия, мультиспиральная компьютерная, магнитно-резонансная и позитронно-эмиссионная томография, а также радионуклидные исследования. Без этого невозможно выбрать лучший подход к лечению конкретного пациента. ^[6]

Что повышает риск развития рака лёгкого?

На данный момент связь рака лёгкого и курения не подвергается никакому сомнению. Особенно это актуально для центрального плоскоклеточного и крупноклеточного рака: в 70–95 процентах случаев такие пациенты курили или курят. Международное агентство по изучению рака (International Agency for Research on Cancer) пришло к выводу, что курильщики в 10 раз чаще заболевают раком лёгкого. В табачном дыме содержится масса канцерогенных веществ. Это, в частности, полоний-210, полиароматические углеводороды (нафтиламин, 2-толуидин, бензпирен, 4-аминобифенил), никель, ряд N-нитрозосоединений и др. Чем дольше человек курит, тем выше его риски. Кроме курения, на вероятность развития рака лёгкого негативно влияют и некоторые профессиональные факторы: например, длительный контакт с асбестом и другими опасными веществами. Вероятность возникновения рака лёгкого также зависит от загрязнения воздуха канцерогенными веществами. ^[9]

Возможно ли снизить риск?

Лучший способ уменьшить вероятность развития рака лёгкого — это бросить курить и избегать пассивного курения. По имеющимся данным, после 10 лет без курения риски становятся минимальными. Если человек работает на «вредном» производстве, то обязательно нужно защищать дыхательные пути от контакта с асбестовой пылью и тяжёлыми металлами.

Метастазы в лёгкие

Примерно у каждого пятого пациента с метастазами в лёгких возникают кашель, кровохарканье, одышка, боль в грудной клетке, повышение температуры до невысоких значений, а также потеря веса. Зачастую возникновение этих симптомов говорит о том, что процесс зашёл довольно далеко. В большинстве случаев метастазы удаётся обнаружить при рентгенологическом исследовании, которое проводится два раза в год после лечения первичной опухоли. Если найдены метастазы, необходимо провести ряд важных исследований, чтобы выбрать наиболее подходящий метод лечения. Речь идёт о компьютерной, магнитно-резонансной и позитронно-эмиссионной томографии органов грудной клетки, а также бронхоскопии. ^[7]

Лечение рака легких на разных стадиях

На ранних стадиях основным видом лечения рака легкого является хирургия. Если опухоль небольшая, можно удалить небольшую часть легкого, в которой она находится – выполнить клиновидную резекцию или сегментэктомию. В большинстве же случаев выполняют лобэктомию (удаление доли легкого) или пневмэктомию (удаление всего легкого) – это помогает снизить риск того, что в легком останутся раковые клетки, из-за которых потом может произойти рецидив.

Хирургическое вмешательство может быть дополнено курсом химиотерапии, лучевой терапией. Если есть подозрение, что рак мог распространиться в близлежащие лимфатические узлы, их также удаляют. ^[11,12]

Начиная с III стадии хирургическое удаление опухоли становится возможным не всегда. Тем не менее, у некоторых пациентов может быть выполнена циторедуктивная операция, во время которой хирург старается удалить как можно большее количество опухолевой ткани.

При неоперабельном раке легкого на поздних стадиях основными методами лечения становятся химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия. ^[1]

Узнайте подробнее о лечении и химиотерапии рака легкого в «Евроонко».

Список литературы:

1. Клинические рекомендации. - Рак лёгкого. - Министерство здравоохранения РФ. - 2018 г.
2. М.Б. Бычков, Э.Н. Дгебуадзе, С.А. Большакова. МЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т.6, No 4 – 2005.
3. Рекомендации по ранней диагностике рака лёгкого для врачей первичного звена. 11 ноября 2014 г.
4. О. В. Синяченко, Ю. В. Думанский, О. Ю. Столярова, Е. Д. Егудина. - МЕСТО ОПУХОЛИ ПАНКОСТА-ТОБИАСА СРЕДИ ВЕРХНЕДОЛЕВОГО РАКА ЛЕГКОГО. - Укр. пульмонол. журнал. 2015, No 4, С. 32–34.
5. Практические рекомендации по лекарственному лечению больных мелкоклеточным раком легкого. - RUSSCO. - 2014.
6. Метастатические немелкоклеточный рак легкого. NCCN GUIDELINES FOR PATIENTS®. - 2019.
7. Ранний и местно-распространенный немелкоклеточный рак легкого. NCCN GUIDELINES FOR PATIENTS®. - 2019.
8. А.Х.Трахтенберг, К.И.Колбанов, С.А.Седых. - Особенности диагностики и лечения рака легкого. – Пульмонология 4’2008.
9. David Planchard, Silvia Novello, Solange Peters. – Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). – ESMO Рекомендации для пациентов. 2019 European Society for Medical Oncology.
10. Иванов, С. А. Рак легкого: учеб.-метод. пособие для студентов 5 курса медико-диагностического факультета, 6 курса лечебного факультета и факультета по подготовке специалистов для зарубежных стран / С. А. Иванов, Ю. В. Нагла, Д. Ю. Коннов. — Гомель: учреждение образования «Гомельский государственный медицинский университет», 2011. — 32 с.
11. Вагнер, Р.И. Опухоли легких / Р.И. Вагнер // СПб., 2008 – 164 с.
12. Воробьев, А.В. Комбинированное лечение немелкоклеточного рака легкого стадии с неоадьювантной химиотерапией и интраоперационным облучением на фоне радиосенсибилизации: автореф. дис. канд. мед. наук / А.В. Воробьев. – Томск, 2010. – 24 с.
13. P. E. Postmus, K. M. Kerr, M. Oudkerk. - Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). - ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
14. A.-M.C. Dingemans, M. Früh, A. Ardizzoni. - Small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Volume 32, ISSUE 7, P839-853, July 01, 2021. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.03.207