Таргетная терапия опухолей

Таргетная терапия – метод лечения онкологических заболеваний, основанный на использовании лекарственных препаратов, блокирующих конкретные молекулы в опухолевых клетках. Это приводит к прекращению размножения раковых клеток, нарушению их кровоснабжения или достижению других лечебных эффектов. В отличие от традиционных химиопрепаратов, таргетные более точно направлены и практически не воздействуют на здоровые клетки. Их можно применять как самостоятельное лечение или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами и лучевой терапией.

Концепция таргетной терапии зародилась почти полвека тому назад, когда ещё не существовал термин "таргетная", и не было полного понимания молекулярных характеристик рака и механизмов действия противоопухолевых препаратов. Гормональные препараты были первыми представителями таргетной терапии в онкологии, эффективно устраняющими раковые клетки молочной железы. Позже, примерно четверть века назад, стали понимать основные механизмы противоопухолевого действия, и лишь полтора десятилетия тому назад появился термин "таргетная терапия". ^[1]

Сегодня в поиске лекарственных средств активно применяется таргетное воздействие, которое уже нашло применение в клинической практике. Существует три основных варианта таргетного воздействия:

• Воздействие на конкретные клеточные мишени, такие как рецепторы половых гормонов, гены и внутриклеточные ферменты.
• Повреждение внеклеточных структур, обеспечивающих нормальное функционирование раковой опухоли, таких как сосуды, обеспечивающие опухоль питательными веществами.
• Выключение передачи внутриклеточных биохимических сигналов, необходимых для жизни и размножения раковых клеток в рамках сигнальных путей биохимических реакций.
• Таргетная терапия представляет собой метод лекарственного противоопухолевого лечения, который постепенно выделяется в отдельную категорию, отличную от классической химиотерапии. Механизм действия таргетной терапии отличается, но результат остается общим — уничтожение или контроль роста раковых клеток. Препараты таргетной терапии обычно применяются в сочетании с цитостатиками, усиливая их эффективность.
• Важно отметить, что нельзя утверждать, что препараты таргетной терапии не вызывают осложнений, поскольку они не повреждают здоровые клетки. Действительно, хотя эти препараты не воздействуют на гены нормальных клеток, они все равно могут нарушать клеточную биохимию, вызывая своеобразные побочные эффекты. ^[2,4]

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Преимущества таргетной терапии

Можно выделить ряд привилегий таргетных препаратов: ^[5]

• Эффективность против химиорезистентных опухолей. Таргетная терапия оказывается эффективной против рака, который демонстрирует низкую чувствительность к химиотерапии. Когда химиопрепараты перестают быть эффективными, и опухолевые клетки обладают определенными молекулярно-генетическими особенностями, таргетная терапия становится важным методом лечения.
• Специфичное воздействие. В отличие от химиопрепаратов, которые атакуют все быстро делящиеся клетки без различия, таргетные препараты направлены на конкретные "мишени" в раковых клетках. Это более прицельный подход, что снижает количество побочных эффектов.
• Повышение эффективности в сочетании с химиотерапией. Введение таргетных препаратов в курс химиотерапии может значительно усилить общую эффективность лечения.
• Лечение распространенных форм заболевания. Часто таргетные препараты помогают справиться с поздними стадиями рака, предоставляя пациенту возможность прожить несколько дополнительных недель, месяцев или даже лет.

Таргетная терапия моноклональными антителами

Таргетная терапия моноклональными антителами представляет собой метод лечения, основанный на использовании специфических белковых структур, называемых моноклональными антителами, для блокировки или уничтожения определенных мишеней в раковых клетках. Эти антитела создаются в лаборатории и спроектированы таким образом, чтобы точечно взаимодействовать с конкретной молекулой, присутствующей на поверхности раковых клеток.

Выбор мишени

Моноклональные антитела разрабатываются для блокировки конкретных молекул, играющих ключевую роль в росте и выживаемости раковых клеток. Примерами таких мишеней могут быть рецепторы на поверхности клеток, факторы роста или другие ключевые молекулы в сигнальных путях.

Специфичность

Моноклональные антитела обладают высокой степенью специфичности к своей мишени, что позволяет минимизировать воздействие на здоровые клетки и снижает вероятность побочных эффектов.

Механизмы действия

Моноклональные антитела могут действовать различными способами, включая блокирование сигнальных путей, ингибирование роста и размножения клеток, провоцирование программированной клеточной смерти (апоптоза), активацию иммунной системы против раковых клеток.

Применение в комбинации

Часто моноклональные антитела используют в комбинации с другими формами терапии, такими как химиотерапия или иммунотерапия, для усиления эффекта лечения.

Типы моноклональных антител

Примерами моноклональных антител в онкологии являются трастузумаб (Herceptin) для лечения рака молочной железы, ритуксимаб (Rituxan) для лечения лимфом и бевацизумаб (Avastin) для лечения нескольких видов рака.

Таким образом, таргетная терапия это и есть терапия моноклональными антителами. Она представляет собой персонализированный подход к лечению рака, ориентированный на конкретные молекулярные характеристики опухоли пациента.

Какие препараты используются для проведения таргетной терапии

В настоящее время существует значительное количество разнообразных таргетных препаратов. Некоторые из них уже успешно интегрированы в клиническую практику, в то время как другие либо недавно завершили, либо все еще проходят стадии испытаний. В зависимости от их механизма действия, эти препараты можно классифицировать следующим образом: ^[4,5]

• Блокирование сигнальных путей. В каждой клетке человека функционируют сигнальные пути — последовательности химических реакций, результатом которых является определенное событие. Таргетные препараты могут воздействовать на определенные звенья в этих сигнальных путях, ответственных за процессы размножения клеток.
• Изменение белков и индуцирование клеточной гибели. Некоторые препараты могут модифицировать важные белки таким образом, что это приводит к гибели клетки.
• Блокирование ангиогенеза (роста кровеносных сосудов). Раковые опухоли активно растут и распространяются, требуя значительное количество кислорода и питательных веществ. Антиангиогенные таргетные препараты могут блокировать процесс ангиогенеза, то есть роста новых сосудов, которые обеспечивают опухоль всеми этими веществами.
• Активация иммунитета. Препараты, воздействующие на систему PD-1/PD-L1, могут блокировать механизмы, которые подавляют активность иммунных клеток, усиливая ответ организма на раковые клетки.
• Внедрение токсинов в раковые клетки. Существуют таргетные препараты, которые вводят в раковые клетки токсины, уничтожая их, при этом минимизируя воздействие на здоровые клетки.
• Ингибирование тирозинкиназ. Многие таргетные препараты представляют собой ингибиторы тирозинкиназ, которые блокируют активность ферментов, ответственных за передачу сигналов внутри клетки. Это может привести к подавлению сигналов роста и деления раковых клеток.
• Ингибирование мутантных белков. Препараты могут направлять свое воздействие на конкретные мутантные белки, которые могут присутствовать в раковых клетках, такие как мутации в генах BRAF, EGFR и других.

При каких видах рака проводят таргетную терапию

Таргетная терапия эффективна не при всех видах злокачественных новообразований. Один и тот же вид опухоли у разных пациентов может по-разному реагировать на такое воздействие. Чтобы выяснить, будет ли результат от таргетной терапии, проводят специальные исследования, в том числе молекулярно-генетические.

Это позволяет определить, существует ли в раковых клетках «мишень», на которую направлен тот или иной таргетный препарат. Зачастую врач назначает таргетную терапию в случае обнаружения метастазов или при раке IV стадии, когда другие препараты оказываются неэффективными, и несмотря на проводимое лечение, опухоль продолжает активно расти и распространяться по организму. ^[2,6]

Таргетная терапия при раке молочной железы

Рак молочной железы стал первым объектом таргетной терапии, представленной антигормональным препаратом тамоксифеном, входящим в группу антиэстрогенов. В ядре клеток молочной железы присутствует гормональный рецептор, взаимодействующий с половыми гормонами в крови. Образовавшийся комплекс "рецептор+гормон" инициирует клеточные процессы, такие как рост, размножение и изменение функций, представляя собой программу дальнейшей жизни клетки.

Гормональные препараты, применяемые для лечения рака молочной железы, структурно схожи с естественными гормонами, но содержат программу не для жизни раковых клеток, а для их уничтожения. Гормональный рецептор активно выбирает лекарство, а не естественный гормон. В настоящее время, помимо тамоксифена, используются антиэстрогены, такие как торемифен (фарестон) и фулвестрант (фазлодекс).

Вторую группу таргетных гормональных препаратов представляют ингибиторы фермента ароматазы, ответственного за превращение одного вида полового гормона в другой. Ароматаза находится в жировых клетках и синтезируется яичниками. Блокирование её функции лекарственными препаратами нарушает синтез гормона, необходимого для раковых клеток. ^[1]

Герцептин

Чувствительность к этому препарату может быть предсказана наличием увеличенного количества копий специфического гена HER2-neu, который в том числе отвечает за множественную лекарственную резистентность. Выявление этой мутации указывает на возможное отсутствие эффективного воздействия классических химиопрепаратов на опухоль.

Раковые клетки стремятся избежать гибели, используя несколько механизмов, включая:

• Быстрое выведение химиопрепаратов в межклеточное пространство.
• Обезвреживание цитостатика с помощью специальных белков.
• Быстрое восстановление повреждений.
• Изменение мишени для препарата, предлагая похожий белок, необходимый для дальнейшей жизнедеятельности.
• Изменение роли ключевых генов, контролирующих клеточный апоптоз (гибель).

HER2 – это ген, кодирующий рецептор ростового фактора, который играет ключевую роль в регуляции роста и деления клеток. Он относится к семейству эпидермальных рецепторов ростового фактора (EGFR). Протеин, который производится этим геном, известен как HER2 или иногда как HER2/neu.

HER2-рецептор находится на поверхности некоторых клеток, включая клетки молочной железы. Нормальная его активация важна для нормального функционирования клеток и их деления. Однако у некоторых людей HER2-ген может быть избыточно усилен или мутирован, что приводит к чрезмерной продукции HER2-рецептора.

Препарат герцептин (трастузумаб) блокирует ген HER2. Герцептин не уничтожает рак сам по себе, а лишь снимает устойчивость к лекарствам, поэтому его применяют совместно с химиопрепаратами.

Эффект герцептина усиливается при приеме пертузумаба — белка, синтезируемого иммунными клетками. Перьета соединяется с определенным рецептором, мешая фактору роста активировать ген HER2. Применяется совместно с герцептином и химиопрепаратом доцетакселом.

Аналогично герцептину действует лапатиниб (тайверб), используемый после герцептина с пертузумабом во второй линии лечения. ^[2,7]

Таргетная терапия и рак легких с метастазами

Таргетные препараты, используемые при немелкоклеточном раке легкого, могут применяться в комбинации с химиопрепаратами или в качестве самостоятельного лечения. В терапии используются средства, направленные на блокирование ангиогенеза (например, рамуцирумаб, бевацизумаб), а также препараты, оказывающие воздействие на мутантные белки, стимулирующие размножение раковых клеток: EGFR (включая афатиниб, эрлотиниб, гефитиниб), ALK (такие как бригатиниб, алектиниб, церитиниб, кризотиниб) и BRAF (с применением траметиниба, дабрафениба). ^[7]

Таргетная терапия меланомы

Исследования указывают на то, что приблизительно у половины всех меланом обнаруживается мутация в гене BRAF. Эта мутация приводит к формированию мутантного белка BRAF, что способствует быстрому размножению клеток. В таких ситуациях таргетные препараты из группы ингибиторов BRAF, такие как дабрафениб и вемурафениб, оказывают эффективное воздействие.

В сотрудничестве с геном BRAF взаимодействует ген MEK. Если обнаруживается мутация в гене MEK, врач может назначить ингибиторы MEK, такие как кобиметиниб и траметиниб.

Некоторые виды меланом, располагающиеся на участках кожи, постоянно подвергающихся солнечному излучению, а также на ладонях, подошвах, слизистых оболочках и под ногтями, могут иметь мутацию в гене C-KIT. В таких случаях могут быть эффективны препараты, такие как иматиниб и нилотиниб. ^[2,7]

Таргетная терапия и рак поджелудочной железы

В случае рака поджелудочной железы могут использоваться различные таргетные препараты и комбинации:

• Эрлотиниб (Tarceva). Этот препарат является ингибитором рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), который может быть избыточно активирован в раковых клетках. Эрлотиниб может использоваться в комбинации с химиотерапией. ^[7]
• Ингибиторы BRAF и MEK. В некоторых случаях, если у опухоли обнаружена мутация в гене BRAF, применяют ингибиторы BRAF (например, вемурафениб) или в комбинации с ингибиторами MEK (например, траметиниб).
• Бевацизумаб (Avastin). Этот препарат является ингибитором ангиогенеза, процесса образования новых сосудов и может применяться для блокирования снабжения опухоли кровью.
• Комбинированная терапия. Часто таргетная терапия используется в комбинации с химиотерапией или другими методами лечения для усиления эффективности.

Таргетная терапия при колоректальном раке

При раке толстой и прямой кишки используются три категории таргетных препаратов: ^[5,7]

• Ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), белка, вырабатываемого раковыми клетками для стимулирования ангиогенеза: рамуцирумаб, бевацизумаб.
• Ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста, находящиеся на поверхности раковых клеток и, при активации, способные стимулировать их размножение: панитумумаб, цетуксимаб.
• Ингибиторы киназы — белка-фермента, выполняющего различные функции, включая стимуляцию клеточного роста: регорафениб.

Таргетная терапия рака желудка

Для лечения рака желудка применяются следующие виды препаратов:

• Ингибиторы HER2 (герцептин, лапатиниб).
• Ингибиторы ангиогенеза (рамуцирумаб, бевацизумаб). Эти препараты направлены на блокирование образования новых сосудов, которые обеспечивают опухоль кислородом и питательными веществами. Это может препятствовать росту и распространению раковых клеток. ^[7]
• Ингибиторы метаболизма (иматиниб). Некоторые таргетные препараты могут воздействовать на метаболические процессы внутри клеток, что может привести к их гибели.
• Ингибиторы сигнальных путей (сорафениб, лапатиниб): Эти препараты блокируют сигнальные пути внутри клеток, ответственные за их рост и деление.
• Препараты, воздействующие на определенные мутации (траметиниб, дабрафениб). В некоторых случаях, если рак желудка обусловлен определенными мутациями, используют препараты, направленные именно на эти мутации.

Таргетная терапия и рак почки

Для лечения рака почки применяют следующие виды таргетных препаратов: ^[2,7]

• Ингибиторы метаболизма (сорафениб, сунитиниб). Эти препараты являются ингибиторами тирозинкиназы, влияющей на рост и деление клеток. Они могут замедлить рост сосудов в опухоли и подавлять пролиферацию раковых клеток.
• Ингибиторы mTOR (эверолимус, темсиролимус). Молекулярные мишени для этих препаратов находятся внутри клеток и связаны с регуляцией клеточного метаболизма и роста. Ингибирование mTOR может оказать влияние на рост и выживание раковых клеток.
• Ингибиторы PD-1/PD-L1 (пембролизумаб, ниволумаб). Эти препараты воздействуют на иммунную систему, блокируя механизмы, которые могут подавлять активность иммунных клеток против раковых.
• Ингибиторы ангиогенеза (бевацизумаб). Этот препарат направлен на ингибирование образования новых сосудов в опухоли, что может привести к уменьшению ее снабжения кислородом и питательными веществами.
• Ингибиторы HIF (рокитанеб). Некоторые препараты направлены на подавление гипоксически индуцируемого фактора (HIF), что может воздействовать на метаболизм и выживаемость раковых клеток в условиях низкого содержания кислорода.

Решение о том, какие таргетные препараты использовать, зависит от характеристик опухоли и состояния пациента. Лечащий врач решит, какие препараты наилучшим образом подходят для конкретного случая рака.

Отзыв пациента о таргетной терапии

Я нашла клинику по принципу применения таргетной терапии. Искала тщательно и выяснила, что у «Евроонко» самый большой опыт её применения для лечения меланомы. Меня приняли очень быстро, подтвердили диагноз и по гистологическому исследованию назначили дабрафениб, так как есть браф-мутация. Сейчас прохожу второй курс. Побочные эффекты есть, но не такие, как при обычной химии. Судя по динамике, всё хорошо, и вполне можно ожидать хорошего исхода. Доктору Пылёву доверяю полностью. Считаю, что с клиникой и врачами мне очень повезло.

Цены

• Консультация химиотерапевта — 6 900 руб.
• Проведение внутрипузырной химиотерапии (без стоимости лекарственных препаратов) — 40 200 руб.
• Проведение внутрибрюшинной химиотерапии (без стоимости лекарственных препаратов) — 36 750 руб.
• Проведение иммунотерапии (без стоимости лекарственных препаратов) — 28 850 руб.
• Проведение интратекальной химиотерапии — 40 400 руб.
• Проведение гипертермической интраперитонеальной химиотерапии — 533 850 руб.
• Проведение химиотерапии с использованием инфузионной помпы 1 сутки (без стоимости лекарственных препаратов) — 34 350 руб.
• Проведение анти PD-1 терапии — 642 300 руб.

В «Евроонко» не ограничиваются химиотерапией, а при всех известных злокачественных заболеваниях используют весь спектр противоопухолевых средств, в том числе и инновационную таргетную терапию. Специальные программы помогают лучшей переносимости лечения и улучшению результатов противоопухолевой терапии.

Список литературы:

1. А.М. Гарин, И.С. Базин. Краткая история лекарственной терапии опухолей. Пока это третий метод лечения рака. Лекция для врачей. Эффективная фармакотерапия. 24/2013
2. American Cancer Society. Targeted Therapy.
3. Philip Charlton, James Spicer. Targeted therapy in cancer. VOLUME 44, ISSUE 1, P34-38, JANUARY 01, 2016. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mpmed.2015.10.012
4. Лекарственное противоопухолевое лечение: таргетная терапия. Памятка для пациентов. ФГБУ НМИЦ Онкологии. Министерство здравоохранения РФ.
5. Таргетная терапия солидных опухолей. Пособие для клиницистов‐онкологов. А.М. Гарин, И.С. Базин.
6. С.А. Тюляндин, Таргетная терапия: Двадцать лет успехов и поражений. 2019. DOI: 10.31917/2004274.
7. Рак молочной железы метастатический. NCCN Guidelines for patients. 2018.