«Ген антисуицида» и онкологические заболевания

Американские ученые обнаружили новые доказательства того, что ген, который отключает естественный механизм «клеточного самоубийства», может быть причиной устойчивости клеток меланомы и рака молочной железы к иммунотерапии. Результаты экспериментов, проведенных на мышах и клетках человека, были опубликованы 25 августа 2020 года в журнале Cell Reports.

При сверхэкспрессии гена BIRC2 производится слишком много белка, который этот ген кодирует. Такая картина встречается примерно в 40% случаев при раке молочной железы. При этом чаще всего речь идет о высокоагрессивных трижды негативных злокачественных опухолях. Встречается ли сверхэкспрессия BIRC2 в клетках меланомы — неизвестно.

По словам авторов этой научной работы, избыточная экспрессия BIRC2 может оказаться ключевым маркером, с которым связана устойчивость злокачественных новообразований к иммунотерапии. Но это должно быть подтверждено в дальнейших исследованиях. Если окажется, что данная гипотеза верна, то онкология сможет сделать еще один шаг в направлении персонализированного высокоточного лечения. Врачи будут назначать пациентам, у которых обнаружен маркер BIRC2, сочетание иммунопрепаратов с препаратами, блокирующими активность этого гена или кодируемого им белка. Это предотвратит развитие резистентности и сделает терапию более эффективной.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Кислородное голодание и «сверхживучесть» опухолевых клеток

Исследование сверхэкспрессии гена BIRC2 возглавил доктор медицинских наук, профессор Грегг Леонард Семенза. В 2019 году этот ученый получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие гена, который определяет способ адаптации клеток к гипоксии — кислородному голоданию.

В 2018 году Семензе с коллегами удалось показать, что гипоксия фактически превращает раковые клетки в «машины выживания». В состоянии кислородного голодания в них активируются три гена, которые помогают им защищаться от иммунной системы. Белок CD47 на поверхности опухолевых клеток подает макрофагам («клеткам-пожирателям») сигнал «не ешь меня». Белки PD—L1 и CD73 не дают иммунным клеткам — T-лимфоцитам — уничтожать раковые клетки.

Эти три механизма лишь отчасти объясняют «сверхживучесть» злокачественных опухолей. На лечение иммунопрепаратами отвечают только 20–30% пациентов, а значит, есть и другие механизмы, и на них тоже можно было бы воздействовать медикаментозными препаратами.

Для данного исследования ученые отобрали 325 генов, которые сверхэкспрессируются в раковых клетках и связаны с их повышенной устойчивостью к противоопухолевому иммунитету.

Исследователи обнаружили, что на 38 генов влияет фактор транскрипции HIF-1, который регулирует адаптацию клеток к гипоксии. Среди этих 38 генов оказался и BIRC2. Известно, что кодируемый им белок предотвращает апоптоз — запрограммированную клеточную смерть. Устойчивость к апоптозу — одно из важных свойств опухолевых клеток, которое помогает им обрести «бессмертие» и бесконтрольно размножаться.

Кроме того, клетки со сверхэкспрессией BIRC2 производят меньше белков, привлекающих иммунные клетки, такие как T-лимфоциты и натуральные киллеры.

Изучая клетки рака молочной железы человека, ученые обнаружили, что белки гипоксии HIF1 и HIF2 непосредственно связываются с геном BIRC2 в условиях низкого содержания кислорода. В итоге ген BIRC2 активируется, и повышается синтез кодируемого им белка.

Затем ученые создали клетки меланомы и рака молочной железы, в которых ген BIRC2 был не очень активен или совсем неактивен. Эти клетки имплантировали мышам. В итоге злокачественные опухоли у животных развивались намного медленнее — в течение 3–4 недель, в то время как обычно хватает 2 недель.

В опухолях с неактивным геном BIRC2 было обнаружено пятикратное повышение уровня белка CXCL9, который привлекает в опухолевую ткань T-лимфоциты и NK-клетки (натуральные киллеры). Чем медленнее росли злокачественные новообразования, тем больше в них находилось иммунных клеток.

Профессор Семенза отмечает, что количество T-клеток и натуральных киллеров в месте расположения злокачественной опухоли является ключевым показателем эффективности иммунотерапии.

Далее авторы работы решили проверить, насколько велика роль иммунной системы в замедлении роста злокачественных новообразований. Для этого они взяли клетки меланомы и опухолей груди с неактивным геном BIRC2, и ввели их генетически модифицированным мышам, лишенным иммунной системы. В итоге рак прогрессировал, как обычно. Это означает, что сама по себе низкая активность BIRC2 без нормально работающего иммунитета не приносит положительного эффекта.

В последнем эксперименте ученые разделили лабораторных мышей на две группы: одним имплантировали клетки меланомы и рака груди с высокой активностью BIRC2, другим — с неактивным геном. Все животные получали стандартную иммунотерапию, которая обычно применяется при этих онкологических заболеваниях у людей. Однако, лечение помогло только животным, у которых были новообразования без BIRC2.

В настоящее время уже проходят клинические испытания препаратов, блокирующих BIRC2 и другие «антисуицидальные белки». Профессор Семенза утверждает, что в качестве самостоятельного лечения эти медикаментозные средства будут неэффективны, но могут значительно усилить ответ на иммунотерапию.

В Европейской клинике применяются все оригинальные иммунопрепараты из группы ингибиторов контрольных точек последнего поколения. Иммунотерапия зачастую переносится лучше, чем классическая химиотерапия, и помогает продлевать жизнь пациентов с запущенным раком. Онкологи в нашей клинике составляют схемы лечения в соответствии с актуальными версиями международных протоколов.

Источник: sciencedaily.com.