Современные методики дистанционной лучевой терапии в лечении больных гепатоцеллюлярным раком

Лечение больных гепатоцеллюлярным раком является актуальной проблемой современной онкологии. Невзирая на возможность применения различных методов локального и системного воздействия и их непрестанное совершенствование результаты лечения больных гепатоцеллюлярным раком в целом остаются неудовлетворительными. Современная лучевая терапия может рассматриваться в качестве одного из значимых методов локального воздействия ввиду относительной эффективности и приемлемой переносимости. Проведение лучевого лечения в режиме стереотаксической радиотерапии является перспективным направлением в лечении больных гепатоцеллюлярным раком из-за возможности подведения аблативных доз с существенным ограничением нагрузки на здоровые органы и ткани за короткий промежуток времени и возможностей сочетания данного метода с другими вариантами специфического лечения.

Наиболее распространённым видом первичных злокачественных опухолей печени является гепатоцеллюлярный рак (ГЦР), занимающий пятое место по частоте возникновения среди всех злокачественных опухолей в мире [1], причем у мужчин на пятом, у женщин — на седьмом месте. Среди причин смерти, связанных с онкологическими заболеваниями, во всём мире ГЦР занимает третье место, однако частота встречаемости этой болезни сильно варьирует в зависимости от географического региона. В Азии и некоторых районах Африки южнее Сахары с частой встречаемостью инфекционных гепатитов, заболеваемость составляет не менее 120 случаев на 100 тыс. населения. Северная Европа, к которой относится и наша страна, — относительно благоприятный регион с точки зрения частоты развития ГЦР, в котором заболевание выявляется у менее чем 5 человек из 100 тыс. населения. В данном регионе наиболее распространённым этиологическим фактором развития этой онкопатологии является цирроз печени, ассоциированный с вирусом гепатита С, выявляемый практически у 60% больных ГЦР.

Роль лучевой терапии в лечении больных нерезектабельным ГЦР исторически была ограничена в связи с низким уровнем толерантности ткани печени к лучевому воздействию и восприятием данной патологии в качестве радиорезистентной. Тем не менее использование современных достижений радиационной онкологии в планировании, лечении, контроле и оценке эффективности лечения больных гепатоцеллюлярным раком позволило улучшить результы лечения этой тяжелой категории больных. Современные технологии дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) — 3D-CRT, IMRT и IGRT — позволяют безопасно подводить более высокие и, соответственно, эффективные дозы ионизирующего излучения. Будучи неинвазивной, ДЛТ может использоваться в качестве метода лечения больных с ограниченными возможностями применения других локальных методов воздействия из-за размеров, количества и локализации опухолевых очагов или инвазии кровеносных сосудов. Многообещающие результаты, полученные при ранних исследованиях фракционной конформной лучевой терапии, получили своё развитие в появлении режимов дальнейшей эскалации дозы при использовании так называемой стереотаксической радиотерапии (СРТ). Использование комбинации вариантов лучевой терапии (брахитерапия и трансартериальные радиоэмболизационные методики), различных видов локального воздействия и лекарственной терапии позволяют повысить эффективность лечения больных ГЦР [2].

Тактика лечения больных ГЦР базируется на множестве факторов: размерах и количестве опухолевых узлов в печени, наличие отдаленных метастазов, функция этого органа, состояние здоровья пациента и т.д. Хирургические методики, как резекция, так и трансплантация печени, могут излечить пациента, однако лишь менее трети всех больных ГЦР могут считаться кандидатами на оперативное лечение [3]. Все это привело к разработке и внедрению большого количества различных вариантов локо-регионарного воздействия, использующихся при необходимости проведения органосохраняющего лечения, таких как радиочастотная аблация (РЧА) и трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ). Но не всем больным с нерезектабельным или неоперабельным процессом возможно проведение этих методов воздействия. В частности, большие размеры опухолевого очага ассоциированы с высоким риском развития локального рецидива после РЧА [4,5], равно как и близость к крупным кровеносным сосудам (из-за эффекта теплоотведения) [6], близость очага к диафрагме или висцеральным органам угрожает развитием осложнений [7,8]. Размеры опухолевого очага и наличие тромба в портальной вене могут быть относительными противопоказаниями при проведении ТАХЭ.

Впервые рекомендации по лечению больных ГЦР были разработаны в 2005 году Американской ассоциацией по изучению и лечению заболеваний печени (AASLD), а в 2011г обновлены и представлены Barcelona Clinic Liver Cancer Group [9]. Несмотря на то, что лучевая терапия не была включена в эти рекомендации из-за противоречивости и неоднозначности полученных результатов, растущее число публикаций свидетельствует о том, что она может играть важную роль в лечении больных ГЦР. При ранних стадиях заболевания ДЛТ может быть использована в качестве бридж-терапии у пациентов, ожидающих трансплантации печени. При инкурабельной стадии болезни ДЛТ может играть важную роль как один из вариантов паллиативного лечения. У больных промежуточной группы она может применяться как самостоятельный аблативный способ лечения или в качестве предоперационного курса при регрессии опухоли с последующей резекцией или трансплантацией печени [2].

NCCN Version 1.2018 (National Comprehensive Cancer Network) рассматривает лучевую терапию в качестве альтернативы резекции печени у больных с резектабельным процессом и хорошим прогнозом, а также в качестве бридж-терапии перед трансплантацией печени и самостоятельной опции у пациентов, признанных неоперабельными, с нерезектабельным процессом в печени или с минимальным распространением опухолевого процесса вне печени [10].

Исследованию возможностей лучевой терапии в том числе и в режиме СРТ у больных ГЦР посвящено множество публикаций. Во избежание перечисления подробностей данных исследований, считающиеся наиболее значимыми из них, будут приведены здесь в виде таблиц. В таблица 1 приведены данные работ, посвящённых использованию фракционированной ДЛТ, в таблице 2 — СРТ.

Таблица № 1: результаты лечения больных ГЦР с использованием ДЛТ.

Таблица № 2: результаты лечения больных ГЦР с использованием СРТ.

Сокращения: РОД — разовая очаговая доза; СОД — суммарная очаговая доза; ОВ — общая выживаемость; н/и — нет информации; ЛК — локальный контроль.

Разнородность включённых в исследование пациентов (в том числе и объёмов проведённого им лечения, кроме лучевой терапии) и подходов к выполнению лучевого лечения (в том числе связанных с различными техническими возможностями отдельных центров в различные периоды проведения лучевой терапии) не позволяют корректно сравнивать результаты фракционированной ДЛТ и СРТ, но в группе исследований, посвящённых СРТ, обращают на себя внимание высокие показатели локального контроля (в большинстве исследований просматривается корреляция с величиной подведённой к очагу дозы) при приемлемых показателях частоты развития лучевых повреждений III и выше степени. Нельзя не указать и значительную разницу в продолжительности курса лучевой терапии: в случае СРТ курс лечения проводится за 1-2 недели, подведение больших доз при фракционированной ДЛТ может занимать 6-7 недель, что важно для пациентов с невысокой ожидаемой продолжительностью и традиционно низким качеством жизни. Необходимо отметить что проведение СРТ однозначно требует наличия современного оборудования для лучевой терапии и высокой квалификации, выполняющей её сотрудников радиотерапевтического отделения.

Оказавшиеся многообещающими результаты применения СРТ быстро привели к одобрению данного метода в качестве варианта терапии больных ГЦР, при этом многообразие методов локального воздействия при этой патологии не позволяет определить конкретное место СРТ в комплексном лечении пациентов, не подлежащих хирургическим операциям. Желание онкологов выработать лучшую стратегию лечения больных ГЦР требует сравнения результатов применения различных локальных методов, у каждого из которых есть свои преимущества и недостатки. Различные виды локальной аблации рассматриваются в качестве первой линии лечения больных локализованными формами ГЦР с нерезектабельным процессом или признанных неоперабельными [2]. В ретроспективном исследовании Wahl DR et al. было продемонстрировано преимущество в локальном контроле, достигнутом после СРТ в сравнении с РЧА, особенно при больших размерах опухолей [23]. В него были включены 224 пациента, проведение которым хирургической операции было признано невозможным или нецелесообразным. 161 больному с 249 отдельными опухолями была выполнена РЧА, 63 пациентам с 83 очагами — СРТ (27-60 Гр за 3-5 сеансов). Группы РЧА и ЭСЛТ были схожи по следующим характеристикам: среднее количество очагов, подвергнутых воздействию, у пациента, медиана наибольшего размера очагов (1,9 vs 2,2, р=0,14). При этом в группе СРТ были более низкие значения суммы баллов Child-Pugh на момент лечения (р=0,003), более высокие значения АФП перед лечением (р=0,04) и больше количество предшествующих исследуемому воздействию различных вариантов специфического лечения (р<0,001). Локальный контроль (ЛК) был определён как отсутствие признаков продолженного роста или возобновления роста опухоли в зоне аблации или в пределах, ограниченных планируемым объёмом мишени (planning target volume, PTV). В рамках исследования было разрешено повторное выполнение РЧА, и опухоли, подвергнутые РЧА более одного раза, не считались неконтролируемыми, пока выполнение этой методики продолжало быть возможным. Одно- и двухлетние показатели ЛК для опухолей, подвергнутых РЧА, составили 83,6 и 80,2%, соответственно, для подвергнутых СРТ — 97,4 и 83,8%, соответственно. В случае воздействия на опухоли размерами не менее 2 см, проведение РЧА было ассоциировано со значительно худшими показателями локального контроля в сравнении с СРТ (hazard ratio для локальной прогрессии 3,35, р=0,025). Острые осложнения III степени и выше были отмечены у 11% больных группы РЧА и 5% — СРТ, соответственно (р=0,31). Значимые различия в общей выживаемости больных в исследовании получены не были. Основываясь на данных результатах, авторы сделали вывод о предпочтительности применения СРТ в качестве метода аблации опухолей более крупных размеров.

Эта группа авторов провела ретроспективное сравнение результатов применения СРТ и ТАХЭ [24] у 209 пациентов с 1-2 опухолями в печени с 2006 но 2014 годы. В группу ТАХЭ были включены 84 больных со 114 отдельными опухолями, в группу СРТ — 125 со 173 очагами. Группы ТАХЭ и СРТ были схожи по среднему количеству очагов у пациента и функциональному состоянию печени на момент включения в исследование. Больные, подвергнутые СРТ, были старше (65 лет vs 61 год, р=0,01), имели меньший размер опухолей (2,3 vs 2,9 см, р<0,001) и реже подвергались трансплантации печени (8% vs 18%, р=0,01). Одно- и двухлетние показатели ЛК были лучше у больных в группе СРТ: 97 и 91%, соответственно, — нежели в группе ТАХЭ: 47 и 23%, соответственно (HR 66,5, р<0,001). Среди пациентов группы ТАХЭ с худшими показателями ЛК были ассоциированы более высокий уровень АФП (HR 1,11 при удвоении значения, р=0,008) и сегментарным тромбозом воротной вены (HR 9,9, р<0,001). Факторы, ассоциированные с ЛК, среди больных, которым была проведена СРТ, выявлены не были. Токсичность III и выше степени была зафиксирована в 13% случаев использования ТАХЭ и 8% — СРТ (р=0,05). Различия в общей выживаемости между группами получены не были.

Место ДЛТ в лечении больных ГЦК не исчерпывается теми областями, где она может дать надежду на высокие показатели локального контроля опухолевых очагов и продление жизни больных. Качество жизни многих из пациентов с терминальной стадией заболевания страдает из-за массивного опухолевого поражения печени или отдалённых метастазов. Хотя в большинстве случаев таким больным рекомендуется только симптоматическая терапия, лучевая терапия способна обеспечить значительное снижение интенсивности болевого синдрома [25, вызванного метастатическим поражением костей скелета, а облучение всего объёма печени при её диффузном поражении за 1 фракцию с дозой 8 Гр привело к регрессии симптомов в течении одного месяца у 50% больных при минимальной токсичности [26].

Пациент А., 67 лет.

Диагноз: гепатоцеллюлярный рак, T3aN0M0, IIIa стадия.

Сопутствующие заболевания: цирроз печени вирусной этиологии в стадии декомпенсации (В по Child-Pugh) в исходе хронического гепатита В; портальная гипертензия, состояние после кровотечения из геморроидальных узлов в ноябре 2013 года; варикозно расширенные вены пищевода III ст; асцит, гепатоспленомегалия, тромбоцитопения II-III степени. Сахарный диабет II типа, инсулинозависимый. Гипертоническая болезнь. Желчнокаменная болезнь, хронический калькулезный холецистит.

По данным МРТ от мая 2013 года на фоне цирротических изменений в S2-3 печени определялся узел до 5,7 см, в S8 — до 3,2 см.

28.05.13 в Германии была выполнена химиоэмболизация гранулами фарморубицина. Отмечена стабилизация опухоли в S8 и увеличение размеров опухоли в S2-3 до 6,2 см, по поводу чего 09.09.13 была выполнена повторная химиоэмболизация.

По данным МРТ от апреля 2014 года в S2-3 печени определялся узел до 3,7×3,5 см с признаками лечебного патоморфоза, в его задних отделах выявлялся участок до 1,0 см, подозрительный в отношении остаточной опухоли. Узел в S8 увеличился до 4,2×3,5 см (рисунок 1 — Опухолевый узел в S8 печени по данным МРТ до первого курса СРТ), в S5 стал определяться узел до 1,3 см.

В дальнейшем лечении в Германии пациенту было отказано, была предложена симптоматическая терапия. Больной обратился в НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина.

C 26.05.14 по 30.05.14 был проведён курс СРТ на метастатические очаги в S5 и S8 печени, РОД 6 Гр, 5 раз в неделю, СОД 30 Гр (рисунок 2 — Распределение дозы при первом курсе СРТ на опухолевые узлы в S8 и S5 печени).

По данным МРТ от июля 2014 года были визуализированы три опухолевых узла с незначительно выраженной васкуляризации, размеры которых существенно не изменились: в S2-3 до 3,6 см, в S8 — до 3,8 см, в S5 — до 1,4 см. Зафиксирован эффект от лечения в виде стабилизации.

По данным МРТ от октября 2014 года размеры ранее определяемого опухолевого узла в S2-3 несколько увеличились до 4,4×3,5 см (рисунок 3 — Опухолевый узел в S2-3 печени по данным МРТ до второго курса СРТ), при этом было отмечено появление участков накопления контрастного вещества по левой полуокружности опухолевого узла, а структура узла стала более неоднородной. Очаг в S5 прежних размеров и формы (до 1,5 см), однако было отмечено некоторое увеличение степени его контрастирования в артериальную фазу исследования. Опухолевый узел в поддиафрагмальных отделах S8 сохранил свои размеры (до 4,3×3,8 см — при ретроспективной оценке) и форму, при этом структура его стала более неоднородной, а при внутривенном контрастировании отмечается равномерное умеренное усиление от артериальной фазы к отсроченной.

C 26.11.14 по 02.12.14 был проведён курс СРТ на опухолевый узел в S2-3 печени, РОД 6 Гр, 5 раз в неделю, СОД 30 Гр (рисунок 4 — Распределение дозы при втором курсе ЭСЛТ на опухолевый узел в S2-3 печени).

По данным МРТ от февраля 2015 года размеры очага в S2-3 печени составляли 3,5×3,0 см, структура его стала более однородной, по передней полуокружности сохраняются единичные участки накопления контрастного препарата. Опухолевый узел в поддиафрагмальных отделах S8 уменьшился до 3,8×3,5 см (рисунок 5 — Опухолевый узел в S8 печени по данным МРТ после курса СРТ), но появились признаки неравномерного и интенсивного накопления контрастного препарата в артериальную фазу исследования. Очаг в S5 до 1,5 см — без динамики. Отмечается увеличение размеров узлового образования в мягких тканях передней брюшной стенки с 1,4×0,7 до 1,8×1,5 см (при ретроспективной оценке).

По данным МРТ от мая 2015 года размеры очага в S2-3 печени составляли 3,3×2,8 см (рисунок 6 — Опухолевый узел в S2-3 печени по данным МРТ после курса СРТ), структура его стала сравнительно однородна, по передней полуокружности сохранялись единичные мелкие участки накопления контрастного препарата в артериальную фазу исследования. Опухолевый узел в поддиафрагмальных отделах S8 до 4,0×3,5 см, степень контрастирования — без динамики, однако по его правой полуокружности стал визуализироваться единичный гиперинтенсивный очажок до 1,0 см. Очаг в S5 до 1,2 см. Было отмечено увеличение размеров узлового образования в мягких тканях передней брюшной стенки до 2,5×2,3 см.

Цитологическое исследование (узел в мягких тканях передней брюшной стенки): метастатический гепатоцеллюлярный рак (трабекулярный вариант, G3 по Edmondson & Steiner).

С 22.06.15 по 26.06.15 был проведён курс СРТ опухолевое образование в мягких тканях передней брюшной стенки, РОД 6 Гр, 5 раз в неделю, СОД 30 Гр.

В дальнейшем пациент наблюдался по месту жительства, данные обследований не предоставлял. Со слов пациента и из присылаемых им описаний МРТ (последнее — а апреле 2016 года) размеры подвергнутых СРТ образований в печени и мягких тканей передней брюшной стенки не увеличивались, особенности контрастирования данных образований диагностами по месту жительства не интерпретировались. Также в течение времени наблюдения не было отмечено значимых отрицательных изменений в клиническом и биохимическом анализах крови в сравнении с показателями анализов до начала лучевого лечения и не были зафиксированы очевидные признаки снижения функции печени в сравнении с периодом до начала лечения. При последнем звонке в июне 2016 года пациент сообщил об ухудшении самочувствия, далее контакт с пациентом и его родственниками был утрачен.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Заключение

Приведённый клинический пример является показательным с точки зрения эффективности и переносимости СРТ у больных ГЦР. Прогрессирование процесса после ТАХЭ и отсутствие перспектив лечения ввиду тяжёлой сопутствующей патологии (в том числе устойчивой тромбоцитопении) обрекли этого больного на скорую реализацию неблагоприятного прогноза его болезни. Принятие решения о проведении курса СРТ было трудным ввиду вышеперечисленных причин, а также высокой вероятности развития лучевых повреждений паренхимы печени с учётом нарушения её функции, поэтому, по сути, СРТ дважды выполнялась в паллиативном варианте, с низкими разовыми (6 Гр) и суммарными (30 Гр) очаговыми дозами. Можно дискутировать об окончательном эффекте лучевой терапии в случае данного пациента, учитывая меняющийся характер накопления подвергнутыми СРТ очагами контрастного препарата, однако за 23 и 17 месяцев, прошедших с момента выполнения, соответственно, первого и второго курса СРТ, достоверные признаки увеличения размеров опухолей выявлены не были. Стоит отметить и технические трудности, с которыми мы столкнулись при проведении лечения: асцит является относительным противопоказанием для выполнения столь агрессивного и высокоточного метода, которым является СРТ, из-за его способности привносить анатомические изменения в область лучевого воздействия. Таким образом паллиативная СРТ является эффективным методом лечения у больных с прогрессирующим ГЦР, обладая высокой точностью и относительной безопасностью и может быть успешно применена у пациентов на поздней стадии заболевания.

Список литературы

1. El-Serag H.B. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2012; 142 (6): 1264–1273. DOI: 10.1053/j.gastro.2011.12.061.
2. Meyer J., Shefter T.E. Radiation Therapy for Liver Tumors. Springer. 2017. p. 180.
3. Belghiti J, Kianmanesh R. Surgical treatment of hepatocellular carcinoma. HPB: Official J Int Hepato Pancreato Biliary Assoc. 2005; 7 (1): 42–49. DOI: 10.1080/13651820410024067.
4. Lam V.W., Ng K.K., Chok K.S., Yuen J., Tung J., Tso W.K., Fan S.T., Poon R.T. Risk factors and prognostic factors of local recurrence after radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma. J Am Coll Surg. 2008; 207 (1): 20–29. DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2008.01.020.
5. Sherman M., Burak K., Maroun J., Metrakos P., Knox J.J., Myers R.P., Guindi M., Porter G., Kachura J.R., Rasuli P., Gill S., Ghali P., Chaundhury P., Siddiqui J., Valenti D., Weiss A., Wong R. Multidisciplinary Canadian consensus recommendations for the management and treatment of hepatocellular carcinoma. Curr Oncol. 2011; 18 (5): 228–240.
6. Goldberg S.N., Hahn P.F., Tanabe K.K., Mueller P.R., Schima W., Athanasoulis C.A., Compton C.C., Solbiati L., Gazelle G.S. Percutaneous radiofrequency tissue ablation: does perfusion-mediated tissue cooling limit coagulation necrosis? J Vasc Interv Radiol. 1998; 9 (1 Pt 1): 101–111.
7. Head H.W., Dodd G.D. 3rd, Dalrymple N.C., Prasad S.R., El-Merhi F.M., Freckleton M.W., Hubbard L.G. Percutaneous radiofrequency ablation of hepatic tumors against the diaphragm: frequency of diaphragmatic injury. Radiology. 2007; 243 (3): 877–884. DOI: 10.1148/radiol.2433060157.
8. Stigliano R., Marelli L., Yu D., Davies N., Patch D., Burroughs A.K.. Seeding following percutaneous diagnostic and therapeutic approaches for hepatocellular carcinoma. What is the risk and the outcome? Seeding risk for percutaneous approach of HCC. Cancer Treat Rev. 2007; 33 (5): 437–447. DOI: 10.1016/j.ctrv.2007.04.001.
9. Bruix J., Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology. 2011; 53 (3): 1020–1022. DOI: 10.1002/hep.24199.
10. NCCN Guidelines Version 1.2018. Hepatocellular Carcinoma.
11. Ben-Josef E., Normolle D., Ensminger W.D., Walker S., Tatro D., Ten Haken R.K., Knol J., Dawson L.A., Pan C., Lawrence T.S. Phase II trial of high-dose conformal radiation therapy with concurrent hepatic artery floxuridine for unresectable intrahepatic malignancies. J Clin Oncol. 2005; 23 (34): 8739–8747. DOI: 10.1200/JCO.2005.01.5354.
12. Liu M.T., Li S.H., Chu T.C., Hsieh C.Y., Wang A.Y., Chang T.H., Pi C.P., Huang C.C., Lin J.P. Three-dimensional conformal radiation therapy for unresectable hepatocellular carcinoma patients who had failed with or were unsuited for transcatheter arterial chemoembolization. Jpn J Clin Oncol. 2004; 34 (9): 532–539.
13. Liang S.X., Zhu X.D., Lu H.J., Pan C.Y., Li F.X., Huang Q.F., Wang A.Y., Chen L., Fu X.L., Jiang G.L. Hypofractionated three-dimensional conformal radiation therapy for primary liver carcinoma. Cancer. 2005; 103 (10): 2181–2188. DOI: 10.1002/cncr.21012.
14. Kim T.H., Kim D.Y., Park J.W., Kim Y.I., Kim S.H., Park S.H., Lee W.J., Park S.J., Hong E.K., Kim C.M. Three-dimensional conformal radiotherapy of unresectable hepatocellular carcinoma patients for whom transcatheter arterial chemoembolization was ineffective or unsuitable. Am J Clin Oncol. 2006; 29 (6): 568–575. DOI: 10.1097/01.coc.0000239147.60196.11.
15. Seong J., Lee I.J., Shim S.J., Lim D.H., Kim T.H., Kim J.H., Jang H.S., Kim M.S., Chie E.K., Kim J.H., Nam T.K., Lee H.S., Han C.J. A multicenter retrospective cohort study of practice patterns and clinical outcome on radiotherapy for hepatocellular carcinoma in Korea. Liver Int. 2009; 29 (2): 147–152. DOI: 10.1111/j.1478-3231.2008.01873.x.
16. Bibault J.E., Dewas S., Vautravers-Dewas C., Hollebecque A., Jarraya H., Lacornerie T., Lartigau E., Mirabel X. Stereotactic body radiation therapy for hepatocellular carcinoma: prognostic factors of local control, overall survival, and toxicity. PLoS ONE. 2013; 8 (10): e77472. DOI: 10.1371/journal.pone.0077472
17. Bujold A., Massey C.A., Kim J.J., Brierley J., Cho C., Wong R.K., Dinniwell R.E., Kassam Z., Ringash J., Cummings B., Sykes J., Sherman M., Knox J.J., Dawson L.A. Sequential phase I and II trials of stereotactic body radiotherapy for locally advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2013; 31 (13): 1631–1639. DOI: 10.1200/JCO.2012.44.1659.
18. Huertas A., Baumann A.S., Saunier-Kubs F., Salleron J., Oldrini G., Croise-Laurent V., Barraud H., Avav A., Bronowicki J.P., Peiffert D. Stereotactic body radiation therapy as an ablative treatment for inoperable hepatocellular carcinoma. Radiother Oncol. 2015; 115 (2): 211–216. DOI: 10.1016/j.radonc.2015.04.006.
19. Jang W.I., Kim M.S., Bae S.H., Cho C.K., Yoo H.J., Seo Y.S., Kang J.K., Kim S.Y., Lee D.H., Han C.J., Kim J., Park S.C., Kim S.B., Cho E.H., Kim Y.H. High-dose stereotactic body radiotherapy correlates increased local control and overall survival in patients with inoperable hepatocellular carcinoma. Radiat Oncol. 2013; 8: 250. DOI: 10.1186/1748-717X-8-250.
20. Sanuki N., Takeda A., Oku Y., Mizuno T., Aoki Y., Eriguchi T., Iwabuchi S., Kunieda E. Stereotactic body radiotherapy for small hepatocellular carcinoma: a retrospective outcome analysis in 185 patients. Acta Oncol. 2014; 53 (3): 399–404. DOI: 10.3109/0284186X.2013.820342.
21. Yamashita H., Onishi H., Murakami N., Matsumoto Y., Matsuo Y., Nomiya T., Nakagawa K.; Japanese Radiological Society multi-institutional SBRT study group (JRS-SBRTSG). Survival outcomes after stereotactic body radiotherapy for 79 Japanese patients with hepatocellular carcinoma. J Radiat Res. 2015; 56 (3): 561–567. DOI: 10.1093/jrr/rru130.
22. Yoon S.M., Lim Y.S., Park M.J., Kim S.Y., Cho B., Shim J.H., Kim K.M., Lee H.C., Chung Y.H., Lee Y.S., Lee S.G., Lee Y.S., Park J.H., Kim J.H. Stereotactic body radiation therapy as an alternative treatment for small hepatocellular carcinoma. PLoS ONE. 2013; 8 (11): e79854. DOI: 10.1371/journal.pone.0079854.
23. Wahl D.R., Stenmark M.H., Tao Y., Pollom E.L., Caoili E.M., Lawrence T.S., Schipper M.J., Feng M. Outcomes After Stereotactic Body Radiotherapy or Radiofrequency Ablation for Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol. 2016; 34 (5): 452-459. DOI: 10.1200/JCO.2015.61.4925.
24. Sapir E., Tao Y., Schipper M.J., Bazzi L., Novelli P.M., Devlin P., Owen D., Cuneo K.C., Lawrence T.S., Parikh N.D., Feng M. Stereotactic Body Radiotherapy as an Alternative to Transarterial Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017; 100 (1): 122-130. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2017.09.001.
25. Seong J., Koom W.S., Park H.C. Radiotherapy for painful bone metastases from hepatocellular carcinoma. Liver Int. 2005; 25 (2): 261–265. DOI: 10.1111/j.1478-3231.2005.01094.x.
26. Soliman H., Ringash J., Jiang H., Singh K., Kim J., Dinniwell R., Brade A., Wong R., Brierley J., Cummings B., Zimmermann C., Dawson L.A. Phase II trial of palliative radiotherapy for hepatocellular carcinoma and liver metastases. J Clin Oncol. 2013; 31 (31): 3980–3986. DOI: 10.1200/JCO.2013.49.9202.