Ген ROS1 кодирует рецептор с тирозинкиназной активностью, который встроен в клеточную мембрану и при активации вызывает некоторые эффекты. В результате некоторых мутаций он может приводить к бесконтрольному размножению клеток и способствовать развитию злокачественной опухоли. Таким образом, ROS1 относят к протоонкогенам. В частности, мутации в нем присутствуют в 1–2% случаев при немелкоклеточном раке легкого.
Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru
Какие функции выполняет ген ROS1?
Если быть точнее, то ROS1 — это название не гена, а белка. Как мы уже упомянули, это рецептор с тирозинкиназной активностью, встроенный в клеточную мембрану. Он принимает сигналы извне, передает их внутрь клетки и вызывает в ней определенные эффекты. По строению ROS1 похож на рецепторную тирозинкиназу ALK. Он относится к семейству инсулиновых рецепторов.
ROS1 — белок, состоящий из 2347 аминокислот с молекулярной массой 263915 дальтон. Он был обнаружен в 1986 году, однако, до сих пор его роль в норме не установлена. Белки-рецепторы, встроенные в клеточную мембрану, активируются при взаимодействии с определенными молекулами — лигандами. Лиганд ROS1 неизвестен.
На данный момент мы знаем, что ROS1 передает сигналы, которые играют роль в росте и дифференцировке клеток. Он участвует в регионализации проксимального эпидидимального (в придатке яичка) эпителия.
ROS1 кодируется геном c-ros, который находится в длинном плече шестой хромосомы. Его позиция обозначается как 6q22.1.
Экспрессия (активность) гена c-ros обнаруживается почти во всех типах клеток организма. Наиболее высока она в клетках печени, тромбоцитах, T-клетках и моноцитах.
Несмотря на то что о функциях этого гена известно немного, мутации в нем, связанные с онкологическими заболеваниями, довольно хорошо изучены. Существуют таргетные препараты, которые помогают бороться с такими злокачественными опухолями.
Как происходят мутации, и чем это грозит?
Впервые мутации ROS1, связанные с онкологическими заболеваниями, были обнаружены в 80-е годы прошлого столетия в клетках глиобластомы — злокачественной опухоли головного мозга. В 2007 году транслокации (перемещения участка одной хромосомы в другую) были обнаружены при немелкоклеточном раке легкого. На данный момент известно, что ROS1 участвует в генетической перестройке при таких злокачественных опухолях, как рак желудка, яичников, толстой и прямой кишки, холангиокарцинома (рак желчных протоков), ангиосаркома (злокачественная опухоль сосудистой стенки), онкоцитома почек.
Основное значение в онкологии имеет образование химерных генов с участием ROS1 в результате межхромосомных и внутрихромосомных перестроек. Химерный ген образуется в результате соединения двух других. В итоге начинает синтезироваться химерный, или гибридный, белок с измененными функциями. Существует целый ряд таких мутаций, при которых ROS1 чрезмерно активируется. Это приводит к активации молекулярных сигнальных путей JAK/STAT, PI3K/AKT/mTOR, MAPK/ERK. В результате клетки начинают быстрее размножаться и становятся устойчивыми к апоптозу — программируемой клеточной смерти.
Например, при мультиформной глиобластоме в шестой хромосоме может быть обнаружена делеция (утрата участка), в результате которой образуется химерный белок GOPC-ROS1. GOPC в норме играет важную роль в перемещении белков внутри клетки и их деградации.
При раке легкого киназной активностью обладает химерный белок SLC34A2-ROS1. В норме белок SLC34A2 является pH-чувствительным натрийзависимым переносчиком фосфата. Еще один химерный белок, идентифицированный при немелкоклеточном раке легкого — CD74-ROS1. Белок CD74 играет важную роль в презентации антигенов и развитии иммунной реакции.
Всего выявлено 26 партнеров ROS1, с которыми он может образовывать гибридные белки. Наиболее распространенные из них, помимо вышеперечисленных: KDELR2, FIG, SDC4, TPM3, EZR, LRIG3.
Мутации ROS1 при немелкоклеточном раке легкого
Известно, что при немелкоклеточном раке легкого мутации ROS1 встречаются в 1–2% случаев. Причем, чаще всего они обнаруживаются у определенных категорий пациентов:
- женщины;
- лица молодого возраста;
- некурящие.
Известно, что мутации ROS1 наиболее характерны для аденокарциномы легкого — злокачественной опухоли из железистых клеток. В 40–45% случаев мутация представляет собой слияние гена ROS1 с геном CD74. Мутации ROS1 практически никогда не сочетаются с мутациями в генах ALK, KRAS и EGFR.
Генетическая диагностика при немелкоклеточном раке легкого обычно выглядит следующим образом:
- В первую очередь проводят анализ на мутации гена EGFR — рецептора эпидермального фактора роста. Эти генетические нарушения встречаются часто, и существуют эффективные таргетные препараты для лечения пациентов с такими злокачественными опухолями.
- Если результат отрицательный, проводят исследование на мутации в гене ALK — рецепторной тирозинкиназы ALK.
- Если результат этого анализа тоже отрицательный, то проводят исследование на мутации ROS1.
Как и для чего выявляют мутации в гене ROS1?
Обычно мутации ROS1 обнаруживают одним из двух способов:
- Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH). Во время этого анализа используют ДНК-зонды, которые связываются с определенными измененными участками ДНК раковых клеток и позволяют их идентифицировать.
- Иммуногистохимическое исследование (иммуногистохимия, ИГХ) предполагает обработку образца опухолевой ткани мечеными антителами, которые специфически связываются с измененным белком ROS1.
Цель этих методик — выявить мутацию и разобраться, помогут ли пациенту определенные таргетные препараты. Исследования проводятся у людей с запущенными злокачественными опухолями. Если обнаружена мутация ROS1, то могут быть назначены такие препараты, как кризотиниб (Ксалкори, Xalkori), церитиниб (Зикадия, Zykadia), лорлатиниб (Лорбрена, Lorbrena), энтректиниб (Розлитрек, Rozlytrek).
Кризотиниб или церитиниб можно использовать в качестве препаратов первой линии вместо химиопрепаратов. Лорлатиниб обычно применяют, когда эти препараты стали неэффективны. Энтректиниб используется при немелкоклеточном раке легкого с отдаленными метастазами и мутациями ROS1.
Если результат анализа на мутации ROS1 при раке легкого оказался отрицательным, зачастую все возможности лечения в рамках современных международных протоколов уже исчерпаны. В таких случаях пациенту рекомендуется пройти генетический анализ с применением секвенирования нового поколения (NGS). Это позволяет «прочитать» ДНК, выявить большинство мутаций и на основе этой информации составить экспериментальную персонализированную схему терапии.
Другой выход — принять участие в клинических испытаниях новых препаратов. Врачи «Евроонко» всегда рассказывают пациентам о такой возможности, если на данный момент проходят исследования, для которых данный больной является подходящим кандидатом.
В «Евроонко» проводятся все виды диагностики, перечисленные в этой статье. Наши врачи смогут подобрать эффективную терапию на основе молекулярно-генетических характеристик опухолевых клеток, с применением новейших оригинальных противоопухолевых препаратов. Все современные препараты всегда в наличии в нашей клинике, мы готовы немедленно приступить к лечению.
Список литературы:
- https://www.genecards.org/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
- https://www.nature.com/
- http://www.cancergenome.ru/
- https://www.invitro.ru/
- http://atlasgeneticsoncology.org/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
- https://www.cancer.org/
- http://price.genomed.ru/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
- http://www.oncology.ru/
- https://www.genecards.org/
- https://www.genecards.org/
