Мутации в генах BRCA

Гены BRCA1 и BRCA2 (от английского BReast CAncer gene) получили свое название из-за их связи с риском развития рака молочной железы.

Основная функция белков, кодируемых BRCA1 и BRCA2, — поддерживать целостность ДНК. Они участвуют в процессах восстановления поврежденных участков генетического материала. Когда в этих генах происходят мутации, способность клетки к восстановлению ДНК снижается, что приводит к накоплению генетических ошибок. Эти ошибки в определенных условиях могут стать причиной перерождения здоровых клеток в раковые.

Согласно статистике, мутация в генах BRCA1 и BRCA2 встречается у одного из каждых 300–800 человек. У носителей таких мутаций значительно повышен риск развития не только рака молочной железы, но и других злокачественных новообразований, включая рак яичников, предстательной железы, поджелудочной железы и меланому. В случае наследования дефектов обоих генов от родителей возникает еще более серьезное состояние, называемое анемией Фанкони, которое сопровождается высоким риском рака и острого миелоидного лейкоза.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Какие функции выполняют гены BRCA1 и BRCA2 в норме?

Гены BRCA1 и BRCA2 расположены в разных хромосомах: BRCA1 находится на 17-й хромосоме, а BRCA2 — на 13-й. Оба гена кодируют белки, которые играют важную роль в репарации ДНК, а именно в восстановлении повреждений двойной цепи. Этот процесс носит название гомологичной рекомбинации.

Расположение гена BRCA1. Источник: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/BRCA1#location

Расположение гена BRCA2. Источник: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/BRCA2#location

Каждая хромосома в человеческой клетке существует в паре. Когда одна из хромосом испытывает разрыв обеих цепей ДНК, сестринская хромосома обеспечивает «шаблон», позволяющий восстановить поврежденный участок. Гены BRCA1 и BRCA2 являются ключевыми участниками этого процесса, так как их белки помогают клетке корректно и своевременно восстанавливать поврежденную ДНК, предотвращая накопление генетических поломок. Именно поэтому гены BRCA1 и BRCA2 считаются генами-супрессорами опухолей.

Как происходит мутация, и чем это грозит?

Все мутации генов делятся на два основных типа:

1. Наследственные (герминальные) мутации. Эти мутации передаются ребенку от родителей. Если у одного из родителей есть мутация в гене BRCA1 или BRCA2, вероятность передачи ребенку составляет 50%. Эта мутация будет присутствовать во всех клетках организма, поскольку наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это значит, что для проявления дефекта достаточно, чтобы мутация затрагивала только одну из парных хромосом. Даже если вторая копия гена не повреждена, функция белка оказывается нарушенной, что повышает риск рака.
2. Соматические мутации. Эти изменения возникают в процессе жизни под воздействием внешних факторов, таких как ионизирующее излучение или химические канцерогены. В этом случае дефект проявляется только в отдельных клетках организма и также может привести к развитию злокачественного образования.

Существует множество разновидностей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Это могут быть делеции (утрата участка хромосомы), инсерции (вставки дополнительных фрагментов ДНК) и однонуклеотидные полиморфизмы (замена отдельных нуклеотидов в последовательности генетического кода). В совокупности такие генетические дефекты ослабляют защитные функции организма и увеличивают риск раковых заболеваний.

Насколько сильно повышается риск рака?

Гены BRCA1 и BRCA2 играют важную роль в профилактике рака молочной железы. Согласно статистике, рак молочной железы является одним из самых частых онкологических заболеваний у женщин, и вероятность его диагностики в течение жизни составляет примерно 12,5%. При этом у мужчин риск ниже и составляет около 0,1%. При наличии мутаций в этих генах риски резко возрастают.

При мутациях в BRCA1:

• Риск развития рака молочной железы у женщин к 70 годам возрастает до 44–78%.
• У мужчин этот риск также увеличивается до 0,22–2,8%.

При мутациях в BRCA2:

• Риск для женщин возрастает до 31–56% к 70 годам.
• У мужчин он составляет 3,2–12%.

Кроме того, у женщин с мутациями в генах BRCA1 или BRCA2 повышается вероятность рака яичников. Для среднестатистической женщины риск заболевания раком яичников в течение жизни составляет около 1,3%. При мутации BRCA1 этот риск увеличивается до 18–54%, а при мутации BRCA2 — до 2,4–19%.

Важно отметить, что рак молочной железы, связанный с наследственными мутациями, составляет около 5–10% от всех случаев заболевания. Носителям мутаций следует особенно внимательно относиться к профилактическим мерам и регулярному обследованию для раннего выявления болезни.

Кому нужно провериться на мутации BRCA?

Тестирование на мутации в генах BRCA1 и BRCA2 рекомендуется проходить если есть факторы, увеличивающие риск рака. Консультация с генетиком и анализы на мутации этих генов показаны следующим категориям:

• Женщины, у которых рак молочной железы был диагностирован в возрасте до 50 лет.
• Пациенты с диагнозом злокачественных опухолей в обеих молочных железах.
• Те, у кого диагностирован тройной негативный рак молочной железы. Это случаи когда на поверхности опухолевых клеток отсутствуют рецепторы к гормонам эстрогенам и прогестерону, а также белок-рецептор HER2.
• Пациенты с медуллярным раком молочной железы — редким типом опухоли, часто ассоциируемым с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2.
• Люди с первично-множественными злокачественными новообразованиями (ПМЗН), когда диагностированы несколько различных злокачественных опухолей. Это чаще всего рак молочной железы и яичников.
• Пациенты с раком яичников, маточных труб или брюшины, независимо от возраста.
• Мужчины с раком молочной железы.

Кроме того, стоит отметить, что мутации в генах BRCA1 и BRCA2 чаще встречаются у представителей этнической группы евреев-ашкенази, которым рекомендуется пройти тестирование, даже если у них нет других факторов риска. Анализ также рекомендован людям с отягощенным семейным анамнезом, например, если у близких родственников был диагностирован рак молочной железы в возрасте до 50 лет, рак яичников, двусторонние опухоли в молочных железах, первично-множественные опухоли или случаи рака молочной железы у двух и более близких родственников.

Наследование мутаций в генах BRCA. Розовым обозначены нормальные участки хромосом, белая — участок с мутацией. В данном случае носителем является отец, он передал «неправильный» ген одному из сыновей и одной из дочерей (50%). Двум другим детям (50%) достались нормальные гены. Источник

Если в семье уже есть случай рака, целесообразно сначала проверить на мутации BRCA члена семьи, у которого было диагностировано заболевание. В случае положительного результата, близким родственникам также нужно будет пройти анализы на выявленные этих маркеров. Важно отметить, что тестирование для детей до 18 лет не является обязательным, так как эффективных профилактических мер в детском возрасте пока не существует.

Выявив мутации, врачи могут не только составить оптимальный план лечения, но предпринять меры для эффективной профилактики.

Как выявить мутации BRCA?

Существуют различные методы выявления мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Для исследования можно использовать образец крови или ткань злокачественной опухоли. Исследование образца опухолевой ткани позволяет выявить соматические мутации, возникшие непосредственно в раковых клетках. Поэтому, чтобы получить наиболее полную информацию, рекомендуется одновременно сдавать и образец крови, и образец опухолевой ткани.

Сегодня самым точным и современным методом диагностики является секвенирование следующего поколения (Next-Generation Sequencing, NGS). Этот метод позволяет идентифицировать максимальное количество генетических дефектов, включая редкие мутации. Использование технологии NGS дает возможность провести анализ нескольких генов одновременно, что особенно важно при наличии сложных мутаций или множества наследственных факторов риска.

Клиника «Евроонко» сотрудничает с ведущими зарубежными лабораториями, которые проводят такие исследования, что обеспечивает высокую точность и надежность результатов.

Что означает результат?

Результат анализа на мутации в гене BRCA1 или BRCA2 может быть положительным, отрицательным или неопределенным.

• Положительный результат означает, что в клетках обнаружена мутация BRCA. Это указывает на повышенную вероятность рака. При таком результате важно обсудить с врачом возможные профилактические меры, а также рекомендовать тестирование ближайшим родственникам, чтобы выявить, являются ли они носителями той же мутации.
• Отрицательный результат не исключает полностью мутаций связанных с риском рака. Существует множество различных типов мутаций, и современные методы позволяют выявить большинство из них, однако некоторые редкие генетические изменения остаются нераспознанными. Кроме того, даже при нормальной структуре генов BRCA1 и BRCA2 риск рака может повышаться из-за мутаций в других генах, которые также можно выявить с помощью метода NGS.
• Неопределенный результат указывает на то, что была обнаружена мутация, однако отсутствуют доказательства, что она напрямую связана с повышенным риском онкологических заболеваний. В подобных случаях интерпретация может быть затруднена, и врач может рекомендовать дополнительные исследования или консультацию генетика.

При отрицательном результате, но при наличии весомых факторов риска, указывающих на наследственный характер заболевания, повторная консультация с клиническим генетиком поможет определить дальнейшие шаги и возможные рекомендации для регулярного наблюдения.

Что делать, если обнаружен генетический дефект? Можно ли снизить риск рака?

Женщины, у которых выявлены мутации в генах BRCA1 или BRCA2, нуждаются в особом внимании к своему здоровью и регулярных обследованиях. Ниже представлены основные рекомендации, которые помогут своевременно выявить и снизить риски:

• Самообследование молочных желез. С 18 лет рекомендуется проводить самообследование молочной железы ежемесячно. Это помогает заметить изменения на ранних стадиях.
• Регулярные осмотры у маммолога. С 25 лет рекомендовано ежегодное посещение маммолога для профессиональной оценки состояния молочных желез.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ). С 25 до 30 лет рекомендуется ежегодное проведение МРТ молочных желез, а после 30 лет — МРТ с контрастом или маммография раз в год.

Для снижения риска рака молочной железы и яичников врачи могут также рекомендовать следующие профилактические меры:

1. Профилактическое лечение тамоксифеном. Этот гормональный препарат блокирует рецепторы эстрогенов, снижая воздействие гормонов на ткани молочной железы.
2. Профилактическая мастэктомия и овариэктомия. В случае высокого риска врач может предложить удаление молочных желез или яичников как меру профилактики. После двусторонней мастэктомии вероятность развития рака молочной железы снижается на 90–95%.

Как лечат рак молочной железы с мутациями BRCA?

Если у пациента уже диагностирован рак молочной железы и обнаружены мутации в генах BRCA1 или BRCA2, это влияет на выбор методов лечения. В таких случаях хирург может рекомендовать двустороннюю мастэктомию, так как риск возникновения второй опухоли высокий.

BRCA1 и BRCA2 участвуют в восстановлении поврежденной ДНК, поэтому раковые клетки с нарушенной функцией этих генов более чувствительны к химиопрепаратам, разрушающим ДНК, таким как цисплатин. Кроме того, рост таких опухолей могут замедлить ингибиторы PARP — препараты, которые нарушают процессы восстановления ДНК в раковых клетках, вызывая их гибель. К этим препаратам относятся олапариб и рукапариб.

Клиника «Евроонко» предлагает современные методы диагностики и лечения злокачественных новообразований, основываясь на международных протоколах и рекомендациях. Пациенты могут получить консультацию онколога, узнать о рисках, и подобрать подходящие меры профилактики и лечения.

Список литературы:

1. National Breast Cancer Foundation, inc. Genetic Testing for Breast Cancer.
2. National Breast Cancer Foundation, inc. BRCA: The Breast Cancer Gene.
3. National Cancer Institute. BRCA Mutations: Cancer Risk and Genetic Testing.
4. Mayo Clinic. BRCA gene test for breast and ovarian cancer risk.
5. Jesse T. Casaubon; John-Paul Regan. BRCA 1 and 2. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-.
6. Genetics Home Reference. BRCA1 gene.
7. Genetics Home Reference. BRCA2 gene.
8. Ielizaveta Gorodetska, Iryna Kozeretska, and Anna Dubrovska. BRCA Genes: The Role in Genome Stability, Cancer Stemness and Therapy Resistance. J Cancer. 2019; 10(9): 2109–2127. Published online 2019 May 14. doi: 10.7150/jca.30410.
9. Официальный сайт программы RUSSCO. Мутации генов BRCA1 и BRCA2.
10. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ. Онкогенетика. мутации в генах brca1, brca 2 и chek2, ассоцированные с раком молочной железы и яичников.
11. Xuan Li and Wolf-Dietrich Heyer. Homologous recombination in DNA repair and DNA damage tolerance. Cell Res. Author manuscript; available in PMC 2011 May 4. Cell Res. 2008 Jan; 18(1): 99–113. doi: 10.1038/cr.2008.1.
12. Л.Н. Любченко, Е.И. Батенева. Медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников. Пособие для врачей. Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина».
13. Регистр лекарственных средств России. Тамоксифен.
14. Inês Godet and Daniele M. Gilkes. BRCA1 and BRCA2 mutations and treatment strategies for breast cancer. Integr Cancer Sci Ther. Author manuscript; available in PMC 2017 Jul 11. doi: 10.15761/ICST.1000228.