PIK3CA — ген, который кодирует белок p110 альфа, субъединицу (составную часть) более крупного белка — фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). Он является звеном каскада биохимических реакций, которые регулируют важные процессы в клетках. В результате генетических нарушений функция и структура этого белка могут изменяться. Происходит патологическая активация сигнального пути, и клетки начинают бесконтрольно размножаться.
Мутации PIK3CA встречаются при многих злокачественных опухолях. Например, они часто обнаруживаются при гормонально-позитивном и HER-негативном раке молочной железы. Такие злокачественные опухоли резистентны (устойчивы) к гормональной терапии. Таким образом, анализ на мутации PIK3CA в определенных случаях помогает врачу-онкологу оценить чувствительность злокачественной опухоли к некоторым препаратам и выбрать оптимальную тактику лечения.
Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru
Какова функция PIC3CA в норме?
В живых клетках работают многочисленные сигнальные каскады биохимических реакций. Они взаимодействуют между собой и в норме обеспечивают регуляцию многих важных процессов. Когда в различных звеньях этих каскадов происходят поломки, клетки перестают реагировать на нормальные сигналы и начинают вести себя бесконтрольно: они постоянно активно размножаются, вторгаются в окружающие ткани, метастазируют, становятся «бессмертными». Это свойства раковых клеток. Также нарушения в сигнальных путях могут сделать злокачественную опухоль более агрессивной, устойчивой к лекарственным препаратам. Такие поломки происходят в результате мутаций и других генетических нарушений.
Одним из важных сигнальных путей является PI3K-Akt-mTOR. Белок PI3K является звеном этого пути. Он находится на пересечении разных каскадов биохимических реакций, поэтому играет важную роль в нормальном функционировании клеток. Белок p110 альфа — каталитическая субъединица PI3K, он является ферментом, «рабочей» частью. Другая субъединица PI3K — p85 — кодируется другим геном и регулирует работу этого фермента.
По своим свойствам PI3K относится к ферментам-киназам. Он добавляет к другим белкам фосфатную группу посредством реакции фосфорилирования. PI3K фосфорилирует определенные сигнальные молекулы, и это запускает дальнейший каскад реакций. Таким образом, внутри клетки передаются сигналы, которые регулируют ее рост, деление, миграцию, синтез определенных белков, внутриклеточный транспорт различных веществ, поддержание жизнедеятельности, запрограммированную клеточную смерть (апоптоз). Также исследования показывают, что сигнальные пути с участием PI3K оказывают влияние на эффекты некоторых гормонов, играют роль в созревании жировых клеток (адипоцитов).
Ген PIK3CA находится в длинном плече третьей хромосомы. Его положение обозначается как 3q26.32. Он состоит из 20 экзонов (участков, кодирующих белок), в которых закодировано 1068 аминокислот. В итоге получается белок массой 124 кДа.
Почему возникают мутации PIC3CA, и чем это грозит?
Все мутации, связанные с онкологическими заболеваниями, делятся на две большие группы:
- Наследственные передаются от родителей или возникают в половых клетках. Такие мутации присутствуют во всех клетках тела человека с рождения.
- Соматические возникают в течение жизни и только в определенных клетках.
Мутации в гене PIK3CA являются соматическими. Большинство из них (около 90%) возникает в трех «горячих точках»: положениях E542 и E545 экзона 9 (хеликазный домен), положении H1047 экзона 20 (киназный домен). Аминокислоты в позициях E542 и E545 обычно заменяются на лизин, а H1047 — на аргинин. Более редкие разновидности мутаций обнаруживаются в домене, который кодирует N-концевой участок р110 альфа, взаимодействующий регуляторной субъединицей с р85.
Мутации в гене PIK3CA. Фигурами разных цветов обозначены отдельные домены — части белка, выполняющие определенные функции.
В норме регуляторная субъединица PI3K удерживает каталитическую в неактивном состоянии. При мутации PIK3CA каталитическая единица все время активна.
При каких типах рака встречаются мутации PIC3CA?
С разной частотой мутация PIC3CA встречается при различных типах злокачественных опухолей:
- рак молочной железы;
- рак толстой и прямой кишки;
- рак простаты;
- рак яичников;
- рак матки;
- злокачественные опухоли головы и шеи;
- рак легкого;
- рак желудка;
- рак поджелудочной железы;
- лимфомы;
- рак мочевого пузыря;
- рак пищевода;
- рак печени;
- рак щитовидной железы.
Мутации PIC3CA при раке молочной железы
При злокачественных опухолях молочной железы нарушение работы сигнального пути PI3K-Akt-mTOR обнаруживается более чем в 70% случаев. Оно может быть вызвано различными изменениями в генах. При гормонально-позитивном и HER2-негативном раке груди в 40% случаев встречаются мутации в гене PIC3CA.
В некоторых злокачественных опухолях молочной железы присутствует большое количество рецепторов к женским половым гормонам — эстрогенам и/или прогестерону. Такой рак называется гормонально-позитивным. Рост новообразования зависит от гормональных эффектов, и в данном случае эффективна гормональная терапия.
Примерно в 20% случаев на поверхности раковых клеток присутствует большое количество белка-рецептора HER2. Активируясь, этот рецептор стимулирует рост злокачественной опухоли. Такой рак называется HER2-позитивным, и против него хорошо работают некоторые таргетные препараты, например, герцептин (Трастузумаб).
Если на опухолевых клетках нет ни рецепторов к гормонам, ни чрезмерного количества HER2, то рак молочной железы называется тройным негативным. Обычно эти злокачественные опухоли агрессивны, и с ними сложно бороться.
При гормонально-позитивном и HER2-негативном раке молочной железы мутации в гене PIC3CA приводят к патологической активации сигнального пути PI3K-Akt-mTOR. Из-за этого становится неэффективна гормональная терапия.
Мутации PIK3CA при HER2-позитивном раке молочной железы встречаются в 20% случаев, и они также влияют на эффективность лечения. Это одна из причин устойчивости опухолевых клеток к таргетному препарату трастузумабу.
Кроме того, мутации PIK3CA влияют на течение заболевания и прогноз. Так, при раке G1 (высокодифференцированная опухоль — наименее агрессивная, и ее ткань максимально похожа на нормальную) мутации в этом гене не встречаются, а при G3 (низкодифференцированная опухоль — наиболее агрессивна) — встречаются в 20% случаев.
Среди женщин с раком молочной железы III стадии и мутацией PIK3CA существенно снижены показатели выживаемости:
- однолетняя выживаемость — снижена на 20%;
- 2-летняя выживаемость — на 30%;
- 3-летняя выживаемость — на 50%;
- 5-летняя выживаемость — на 30%.
Мутации PIC3CA при других злокачественных опухолях
При раке толстой, прямой кишки и эндометрия мутация PIK3CA встречается в 15–30% случаев. Ее наличие, как правило, свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.
Есть данные о том, что мутации PIK3CA ответственны за устойчивость немелкоклеточного рака легкого к таргетной терапии ингибиторами EGFR.
Какие анализы помогают выявить мутацию?
Обычно мутации PIK3CA определяют методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). В лаборатории ДНК опухолевых клеток многократно копируют с помощью ферментов, после чего она становится доступна для изучения. Также применяют секвенирование по Сэнгеру — методику, которая позволяет «прочитать» последовательность генетического кода.
Для исследования подходят ткани, фиксированные формалином, парафиновые блоки, образцы на предметных стеклах с содержанием опухолевых клеток не менее 10%. Можно использовать материал, который сохранился в лаборатории после предыдущей биопсии.
Кроме того, мутации PIK3CA могут быть обнаружены путем анализа плазмы крови. Это самый удобный способ: получить кровь проще, чем образец опухолевой ткани. Но отрицательный результат может быть недостоверным: в таких случаях всё же рекомендуется провести биопсию и перепроверить.
Существуют ли препараты для лечения онкологических пациентов с мутацией PIC3CA?
В октябре 2018 года на конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) были представлены первые данные III фазы международного многоцентрового клинического исследования SOLAR-1 — испытания первого таргетного препарата, являющегося ингибитором p110 альфа. В декабре на симпозиуме SABCS 2018 (San Antonio Breast Cancer Symposium) были представлены более подробные данные. Ученые оценивали эффективность альпелисиба (Пикрей, Piqray) в сочетании с фулвестрантом (препарат для гормональной терапии) у пациентов с гормонально-позитивным, HER2-негативным раком молочной железы и мутациями PIK3CA.
Во время исследования больных разделили на две группы: с мутациями PIK3CA и без мутаций. Каждую группу случайным образом поделили пополам. Половина пациентов получала альпелисиб в сочетании с фулвестрантом, вторая половина — фулвестрант и плацебо.
Было доказано, что альпелисиб существенно повышает выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе пациентов с мутацией PIK3CA по сравнению с плацебо:
| События n/N (%) | мВБП (мес.) | События n/N (%) | мВБП (мес.) | ||
| PIK3CA mut пациенты: тканевая биопсия |
103/169 (60.9) | 11,0 | 129/172 (75,0) | 5,7 | 0,65 |
| PIK3CA mut пациенты: жидкостная биопсия |
57/92 (62,0) | 10,9 | 75/94 (79,8) | 3,7 | 0,55 |
| PIK3CA wt пациенты: тканевая биопсия |
49/115 (42,6) | 7,4 | 57/116 (49,1) | 5,6 | 0,85 |
| PIK3CA wt пациенты: жидкостная биопсия |
92/181 (50,8) | 8,8 | 103/182 (56,6) | 7,3 | 0,80 |
В мае 2019 года американское Управление по контролю качества продуктов питания и медикаментов (FDA) одобрило альпелисиб для лечения распространенного и метастатического гормонально-позитивного, HER2-негативного рака молочной железы с мутациями PIK3CA у женщин в постменопаузе и мужчин. Также FDA одобрило тест, с помощью которого можно выявить эти мутации.
В 2020 году Министерство здравоохранения РФ приняло решение о регистрации альпелисиба на территории России.
Федеральная сеть клиник «Евроонко» сотрудничает с ведущими мировыми лабораториями и может предложить онкологическим пациентам все необходимые виды генетической диагностики. В наших клиниках применяются оригинальные препараты последних поколений, зарегистрированные на территории России, они всегда в наличии.
Список литературы:
- https://rosoncoweb.ru/
- https://gemotest.ru/
- http://www.cancergenome.ru/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
- https://www.hcp.novartis.com/
- https://medlineplus.gov/
- http://education.questdiagnostics.com/
- https://www.novartis.ru/
- https://www.cancer.org/
- https://pharmateca.ru/
- https://www.genecards.org/
- https://www.cancer.org/
- https://www.annalsofoncology.org/
- https://www.fda.gov/
