Ритуксимаб — применение и показания

Препарат Ритуксимаб – это революционное лекарство, произведенное с помощью генной инженерии, которое стало настоящим прорывом в лечении некоторых злокачественных лимфом. Применение данного лекарства существенно улучшило прогноз для многих пациентов, предоставив возможность не только подавить активность заболевания, но и продлить периоды ремиссии.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Химические свойства и состав

Ритуксимаб относится к биологическим лекарственным препаратам, а точнее к моноклональным антителам, или МАБ. Эти препараты синтезируются иммунными клетками и представляют собой крупные белковые молекулы, способные специфически связываться с определенными антигенами — чужеродными белками, бактериальными продуктами или клеточными субстратами.

Химически препарат ритуксимаб — это иммуноглобулин, который в организме человека нацелен на связывание с рецептором CD20, расположенным на поверхности патологических клеток крови. Белковая структура ритуксимаба включает три цепочки аминокислот разной длины, которые синтезируются как мышиными, так и человеческими клетками. Такое химерное происхождение (смешивание белков животных и человека) позволяет уменьшить токсичность препарата и улучшить его переносимость пациентами.

Фармакологическое действие

В организме человека препарат Ритуксимаб нацелен на антиген CD20, который присутствует на поверхности большинства злокачественных клеток В-лимфомы, а также на нормальных В-лимфоцитах. Этот антиген отсутствует на других клетках крови и не обнаруживается в плазме.

Когда ритуксимаб связывается с CD20, он нарушает жизненно важные клеточные биохимические процессы, что приводит к апоптозу (запрограммированной клеточной смерти). Помимо этого, ритуксимаб усиливает повреждающее действие других цитостатиков, поэтому его включают в различные схемы химиотерапии лимфом и лимфолейкозов.

Однако минусом ритуксимаба является его неизбирательное действие. Он также уничтожает нормальные В-лимфоциты, которые содержат CD20. Стоит также отметить, что примерно у одного из ста пациентов с лимфомой организм может вырабатывать антитела, которые нейтрализуют химерные белки ритуксимаба, делая лечение неэффективным. Тем не менее, для большинства пациентов ритуксимаб остается важным и эффективным компонентом терапии злокачественных лимфом.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Препарат Ритуксимаб имеет 100% биодоступность. То есть весь введённый препарат достигает своей цели в организме. При курсовом лечении, концентрация препарата в крови увеличивается с каждым введением. К четвёртой инфузии, концентрация активного вещества удваивается по сравнению с начальным уровнем, а к восьмой инфузии, достигается максимальная концентрация.

Период полувыведения ритуксимаба составляет более трёх недель, однако следы препарата могут обнаруживаться в организме даже спустя полгода после завершения лечения. Основную роль в выведении ритуксимаба из организма играют макрофаги — клетки, которые также поглощают бактерии, вирусы и другие чужеродные вещества. Почки и печень, вероятно, не участвуют в процессе удаления препарата. Пациенты с нарушениями функции этих органов не требуют изменения дозировки ритуксимаба.

Показания к применению

Препарат Ритуксимаб применяется для лечения онкологических заболеваний, при которых имеются патологические клетки содержащие рецепторы CD20 на своей поверхности. Наличие таких клеток определяют с помощью специальных иммуногистохимических анализов. Это позволяет точно определить, подходит ли пациент для терапии данным препаратом или нет.

Основные показания к применению ритуксимаба включают:

1. Неходжкинские лимфомы. Препарат эффективно воздействует на В-крупноклеточные лимфомы и фолликулярные лимфомы низкой агрессивности. Ритуксимаб используется как на начальных стадиях лечения, так и для поддерживающей терапии. Он также применяется при прогрессировании заболевания на фоне других схем лечения и при рецидивах.
2. Хронический лимфолейкоз. Ритуксимаб используется при неэффективности предшествующей химиотерапии или при рецидиве заболевания. В этом случае препарат обычно вводится в комплексе с другими цитостатиками для усиления терапевтического эффекта.

Эти показания обоснованы высокой эффективностью ритуксимаба в уничтожении клеток, содержащих CD20, что позволяет улучшить прогноз и продлить жизнь пациентов с указанными заболеваниями.

Противопоказания

Использование ритуксимаба противопоказано в следующих случаях:

• Аллергия на ритуксимаб. При выявлении подобной реакции, дальнейшее введение препарата противопоказано.
• Иммунодефицитные состояния. Препарат уничтожает В-лимфоциты, что может усугубить состояние пациентов с уже ослабленным иммунитетом.
• Острые воспалительные и инфекционные процессы. При наличии активных инфекций лечение ритуксимабом временно противопоказано, так как подавление иммунной системы может способствовать генерализации инфекции.
• Низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов. Сниженные показатели нейтрофилов и тромбоцитов, часто возникающие после химиотерапии, требуют применение препарата с осторожностью.
• Лёгочные заболевания. Пациенты с лёгочными метастазами или дыхательной недостаточностью могут быть более склонны к одышке и отёку лёгких при введении препарата. Это не является абсолютным противопоказанием, но требует особой осторожности при лечении.
• Несовершеннолетние пациенты. Отсутствие клинических исследований у детей делает применение ритуксимаба в этой возрастной категории off-label, то есть вне показаний.
• Беременность и кормление грудью. Препарат не используется у беременных и кормящих женщин из-за недостатка данных о безопасности и потенциальных рисках для плода и новорожденного.

Побочные действия

Как и любое противоопухолевое лечение, терапия ритуксимабом сопряжена с рядом побочных эффектов. Спектр побочных эффектов достаточно широк. Некоторые побочные реакции встречаются довольно часто, тогда как другие наблюдаются реже. При комбинированной химиотерапии непереносимость ритуксимаба может усиливаться побочными эффектами от других препаратов.

Наиболее часто встречающиеся побочные действия ритуксимаба включают:

1. Ангионевротический отек. Атипичная реакция организма, проявляющаяся быстро развивающимся и нарастающим отеком кожи, слизистых и подкожной жировой клетчатке.
2. Инфекции. Развитие инфекций связано с механизмом действия препарата — уничтожением лимфоцитов, что ослабляет иммунитет пациента.
3. Кожные реакции. Разнообразные сыпи с зудом.
4. Головные боли и повышение температуры. Эти симптомы не страшны, но нередко сопровождают лечение ритуксимабом.
5. Тошнота. Частый симптом, особенно при терапии несколькими препаратами.

Также в анализах крови после курса лечения наблюдается снижение уровней иммуноглобулина G, однако выраженное падения встречается лишь у 1-2% пациентов. В гематологическом плане, наблюдается также уменьшение численности В-лимфоцитов. Оно не является фатальным, и может длиться до года.

Отдельно стоит отметить, что при высокой чувствительности к Ритуксимабу и массивном распаде опухолевых узлов возможно развитие синдрома опухолевого лизиса. Это состояние требует заблаговременного прогнозирования и проведения профилактических мероприятий.

Особые указания

Во время введения ритуксимаба у половины пациентов, особенно при первых введениях возникают инфузионные реакции. Эти реакции могут включать резкую слабость, тошноту, головную боль, зуд и сыпь на коже. Реже может возникнуть затрудненное дыхание из-за спазмов дыхательных путей.

Если, несмотря на премедикацию (предварительное введение специальных лекарственных средств), развивается тяжёлая инфузионная реакция, введение ритуксимаба временно прекращается. Дополнительно вводятся вспомогательные препараты внутривенно, и после нормализации состояния продолжают капельное введение ритуксимаба, с меньшей скоростью.

С каждой последующей капельницей интенсивность реакции обычно снижается, и к последней, восьмой капельнице, 99% пациентов переносят процедуру без значительных проблем. Тем не менее, перед каждым введением ритуксимаба профилактически вводятся препараты, предотвращающие аллергические проявления, болевой синдром и повышение температуры.

Следует также учитывать, что ритуксимаб может вызывать долгосрочные побочные эффекты, такие как уменьшение числа В-лимфоцитов, что может продолжаться до года. Поэтому важно проводить регулярные контрольные анализы крови и следить за состоянием пациента в период лечения и после его завершения.

Передозировка

В инструкции к препарату производители указывают, что сведений о передозировке ритуксимаба нет, так как превышение разрешенной дозы маловероятно при соблюдении стандартных схем химиотерапии. Лекарство вводится в строго рассчитанной дозировке, основанной на площади поверхности тела пациента.

Плохая переносимость ритуксимаба не связана с передозировкой. Побочные реакции обусловлены механизмом действия препарата и индивидуальной чувствительностью пациента. Симптомы, которые могут восприниматься как передозировка, чаще всего являются проявлениями инфузионных реакций или общей токсичности препарата, особенно при комбинированной химиотерапии.

Взаимодействие

Ритуксимаб используется в составе различных лекарственных комбинаций, эффективность и безопасность которых тщательно изучаются в клинических исследованиях. Для лечения онкогематологических заболеваний рекомендованы стандартные комбинации препаратов, при которых минимально пересекаются токсические эффекты, но при этом имеется максимальная результативность каждого из них.

Для введения ритуксимаба используются специальные инфузионные системы, так как молекулы препарата могут взаимодействовать с материалом обычных капельниц, что может снижать эффективность введения.  

Фертильность, беременность и лактация      

Противоопухолевые лекарства, включая ритуксимаб, не тестировались на беременных, кормящих женщинах, а также на детях. Это делает применение этих препаратов в таких случаях небезопасным.

У женщин репродуктивного возраста при лечении ритуксимабом и в течение не менее одного года после его завершения, рекомендуется использование надежных методов контрацепции, чтобы избежать нежелательной беременности. Ритуксимаб способен проникать через плаценту. У женщин, случайно забеременевших во время лечения ритуксимабом, в крови новорожденных отмечалось снижение числа В-лимфоцитов. В связи с этим ритуксимаб противопоказан для использования во время беременности.

Препарат также проникает в грудное молоко. Это может представлять потенциальный риск для младенца, так как препарат может негативно воздействовать на развивающуюся иммунную систему ребенка. Поэтому лечение ритуксимабом несовместимо с кормлением грудью, и женщинам, проходящим терапию, следует прекратить грудное вскармливание.

Срок годности

Ритуксимаб, как и большинство биологических препаратов, имеет ограниченный срок годности. После выпуска препарат может использоваться в течение двух с половиной лет. Важно соблюдать условия хранения, указанные производителем, чтобы сохранить эффективность и безопасность лекарства на протяжении всего срока годности.

Аналоги

Ритуксимаб является биологическим препаратом, состоящим из 1200 аминокислот. Точное копирование его структуры невозможно из-за сложности производства, основанного на генной инженерии. Несмотря на это, различные производители стремятся создать препараты, максимально близкие к оригиналу, однако используются разные лабораторные мыши и белковые структуры, что может приводить к отличиям.

Мабтера — Это первый и оригинальный препарат ритуксимаба, который прошел все клинические испытания и доказал свою эффективность и безопасность. После окончании патента, вышли аналоги такие как Ацеллбия и Реддитукс.

Пациенту не нужно беспокоиться о выборе наилучшего лекарственного средства или его приобретении. Это забота клиники. При обращении в Евроонко, можно быть уверенным, что у нас используются только оригинальные и сертифицированные препараты.

Ваше здоровье — наш приоритет, и мы сделаем все возможное, чтобы обеспечить вам наилучший уход и поддержку на каждом этапе лечения.

Список литературы

1. Ardeshna K., Qian W., Smith P. et al. /An Intergroup Randomised Trial of Rituximab Versus a Watch and Wait Strategy In Patients with Stage II, III, IV, Asymptomatic, Non-Bulky Follicular Lymphoma (Grades 1, 2 and 3a). A Preliminary Analysis// Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010;116
2. Kahl B.S., Hong F., Williams M. et al./ Results of Eastern Cooperative Oncology Group Protocol E4402 (RESORT): A Randomized Phase III Study Comparing Two Different Rituximab Dosing Strategies for Low Tumor Burden Follicular Lymphoma// Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 118(21):LBA-6.
3. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G. et al./ Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial// Lancet. 2010; 376(9747).
4. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. / Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: A multicenter Phase II study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group //J Clin Oncol 2012: 30.