Синдром Линча — обусловленное генетической мутацией состояние, проявляющееся значительно более частым развитием злокачественных новообразований в некоторых органах, чаще всего в толстой кишке и матке. Как правило, проявления синдрома наследуются из поколения в поколение, что помогает выявлению носителей неблагоприятной мутации и принятию мер по раннему распознаванию злокачественного процесса.
Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru
Причина развития синдрома
Причины развития большинства спорадических злокачественных новообразований недостаточно изучены, чуть лучше дело обстоит с наследуемыми из поколения в поколения карциномами.
В начале прошлого века американский морфолог Альфред Уотин нашёл семью немецких эмигрантов, где в каждом поколении были больные раком, чаще толстой кишки, а иногда матки и желудка. Довести исследование до логического завершения не получилось из-за смерти учёного.
Через полвека и ныне здравствующий американский онколог Генри Линч среди своих пациентов нашёл две семьи в каждом поколении имевшие больных раком толстой кишки, причём опухоль у большинства возникала в молодом возрасте. Позже выяснилось, что у всех больных была мутация в одном из генов MMR, отвечающих за сборку ДНК после случайных поломок.
Каждый ребенок от больного родителя получал одну нормальную нить ДНК и вторую с «испорченным» геном — такой тип передачи называется аутосомно-доминантным, отчего в каждом поколении семьи обязательно появлялись онкологические больные.
Как показали последующие исследования, мутантные гены значительно увеличивали скорость малигнизации, если кишечный полип до рака в среднем «растёт» от 10 до 15 лет, то при генетическом сбое на это требуется меньше 3 лет.
Какие варианты заболевания встречаются?
На основании клинических проявлений были выделены варианты наследственного заболевания:
- Синдром Линча I — у молодых членов семьи развивается только рак толстого кишечника.
- Синдром Линча II — кроме рака кишки возникают и другие злокачественные опухоли.
- Болезнь Мюир-Торре — толстокишечный рак сочетается с множественными доброкачественными и злокачественными кожными новообразованиями, исходящими из сальных желез и волосяных фолликулов.
- Истинный синдром Тюрко — колоректальный рак и злокачественная опухоль головного мозга — глиобластома.
Ассоциированные с синдромом Линча опухоли
Самое частое проявление генетического дефекта — колоректальный рак (КРР), из всех кишечных карцином 3–5% связаны с синдром Линча. Риск развития опухоли очень высок и достигает 75%, причём инициация злокачественного заболевания чаще всего случается до 50-летия.
Высока вероятность развития рака тела матки, но почти вдвое ниже КРР. Эндометрий при синдроме поражается много раньше, чем в общей популяции, и в большинстве случаев сопровождает вхождение женщины в климактерический период.
Много меньше, но выше популяционного риск, возникновения рака яичников, карциномы желудка и мужской мочевыделительной системы, злокачественных опухолей головного мозга.
Нет однозначных доказательств повышения вероятности при мутации в генах MMR карцином молочной, предстательной и поджелудочной желез.
Нечасто у носителей генетической мутации в коже возникают похожие на шелушащиеся бородавки кератоакантомы и «кофейные» пятна.
Диагностика синдрома Линча
Первоначально носителей генетической мутации выявляют по медицинской истории семьи, где в разных поколениях было хотя бы три раковых больных. Методика опроса по «Амстердамским критериям II» выясняет у кого с учётом степени кровного родства и в каком возрасте выявляли злокачественные новообразования. Чувствительность методики невысока, дополнительные критерии Bethesda улучшают результаты опроса, но таким способом не удается выявить более четверти наследников синдрома.
Сегодня для диагностики наследственного заболевания используют специальные компьютерные программы. Окончательный диагноз выставляется после молекулярно-генетического исследования, обнаруживающего мутации в генах. Генетику необходимо выполнить и всем кровным родственникам больного, чтобы наблюдать их и вовремя обнаружить рак.
Положительных по генетическим мутациям пациентов с 30–35 лет регулярно обследуют:
- Женщинам ежегодно выполняется гинекологический осмотр с УЗИ и берут кровь на онкомаркер СА-125;
- Мужчины каждый год сдают анализ мочи;
- Вне зависимости от половой принадлежности каждые 2–3 года выполняется гастроскопия и анализы на хеликобактерную инфекцию, которую необходимо лечить.
Зачем нужен анализ на микросателлитную нестабильность?
Важный анализ при кишечной карциноме — выявление микросателлитов ДНК в опухолевых клетках, результат определяет прогноз заболевания и влияет на выбор лечения. Микросателлитная нестабильность (МСН, MSI) коррелирует с распространенностью кишечной карциномы, так при II стадии обнаруживается у каждого пятого, при IV — у каждого 25 больного.
В нормальной клетке регулярно случаются поломки ДНК, но легко устраняются, поэтому нить ДНК остается «как прежде». Мутация генов репарации может приводить к образованию в разорванной ДНК ни единственной правильной «заплатки», а множества дефектных «заплаток», составленных из обрывков разной длины, но из одной и той же «ткани» нуклеиновых кислот — это и есть микросателлиты.
При небольшой опухоли МСН выступает маркером хорошего прогноза и позволяет отказаться от профилактической химиотерапии, при запущенном заболевании — всё ровно наоборот. При выявлении микросателлитной нестабильности в клетках обычного спорадического рака в схему химиотерапии включают платиновые производные, в исследованиях отмечена высокая результативность иммуноонкологических препаратов.
При подозрении на наследственное заболевание, но отрицательных Амстердамских критериях у выходцев семейных кланов, часто сталкивающихся со злокачественными заболеваниями, обнаружение микросателлитной нестабильности позволяет установить синдром Линча. Нестабильности микросателлитов не обязательна для клеток обычной карциномы, но практически не бывает синдрома Линча без МНС, поэтому при известных исторических семейных обстоятельствах она признаётся маркером генетической патологии.
Особенности кишечной карциномы при наследственной патологии
При синдроме Линча значительно ускорено развитие рака из полипа, из-за чего болезнь развивается не в преддверии 70-летия, как при обычном злокачественном процессе, а в возрасте «чуть за» 40 лет. Курение и избыточный вес мужчины тоже повышают скорость малигнизации полипов.
Поражаются преимущественно правые отделы кишечника, что совсем не характерно для спорадического рака, как правило, такая локализация отмечается только у каждого третьего больного. Генетические опухоли часто высокой степени злокачественности и нередко с метастазами в лимфоузлах, но выживаемость пациентов выше, чем при спорадическом КРР.
При синдроме после оперативного лечения высока вероятность появления опухоли в другом отделе кишечника и с течением времени рецидивов всё больше.
Стандартная тактика лечения таких пациентов не разработана, в некоторых случаях рассматривается больший объём оперативного вмешательства, но всё очень индивидуально.
Профилактика развития злокачественных новообразований
Профилактика колоректального рака — своевременное удаление полипов, клинические исследования показали, что при синдроме Линча прием аспирина несколько снижает скорость малигнизации. В отношении других злокачественных процессов меры профилактики не разработаны, основной упор делается на регулярные обследования на протяжении всей жизни.
Самое разумное для носителей мутации не просто проходить регулярное обследование в районной поликлинике, а непременно в онкологическом учреждении, где знают все «болевые точки» таких пациентов и могут предложить превентивное лечение.
Список литературы:
- Burn J., Bishop T., Mecklin J.P. et al./Effect of aspirin or resistant starch on colorectal neoplasia in the Lynch syndrome//N Engl J Med 2008; 359
- Giardiello F.M., Allen J.I.; Axilbund J.E. et al./Guidelines and Management of Linch Syndrome: A Consensus Statement by the us Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer// Disease of the colon and rectum; 2014, V57
- Hampel H., Frankel W.L., Martin E. et al./Screening for the Lynch syndrome (hereditary non polyposis colorectal cancer)//N Engl J Med 2005; 352
- Kastrinos F./Inherited Colorectal Cancer Syndrome// Cancer J; 2011, V17
- Pérez-Cabornero L., Infante M., Velasco E., et al./ Genotype-phenotype correlation in MMR mutation-positive families with Lynch syndrome//Intern J of Colorectal Disease; 2013, V28
- Piñol V, Castells A, Andreu M et al./Accuracy of the revised Bethesda guidelines, microsatellite instability, and immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary non polyposis colorectal cancer// JAMA 2005; 293
- Umar A, Boland CR, Terdiman JP et al./Revised Bethesda guidelines for hereditary non polyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability//J Natl Cancer Inst 2004; 96
