Микросателлитная нестабильность (MSI) — это генетическое состояние клетки, характеризующееся повышенной частотой мутаций в коротких повторяющихся последовательностях ДНК, известных как микросателлиты. В норме клетки организма обладают механизмами, которые исправляют ошибки в ДНК, возникающие при её репликации. Однако при микросателлитной нестабильности эта система восстановления ДНК нарушена, что приводит к накоплению ошибок и повышенному риску развития злокачественных опухолей. Её определение может существенно повлиять на прогноз и выбор методов лечения для пациента.
Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru
Что такое микросателлиты, и почему они возникают?
Микросателлиты — это короткие участки ДНК, состоящие из повторяющихся последовательностей нуклеотидов, таких как аденин (А), гуанин (Г), цитозин (Ц) и тимин (Т). Эти последовательности встречаются в генетическом коде человека в большом количестве и играют важную роль в поддержании стабильности генома. Примером микросателлита может быть следующая последовательность: Т-А-Т-А-Т-А-Т-А, в которой одни и те же "буквы" ДНК повторяются несколько раз подряд. Несмотря на свою простоту, микросателлиты могут стать местом возникновения ошибок при копировании ДНК.
Ошибки, которые происходят во время репликации ДНК, являются неизбежным процессом. Каждый раз, когда клетка делится, она копирует свою ДНК, что представляет собой огромный объем работы. При репликации необходимо точно воспроизвести около 3,1 миллиарда «букв» генетического кода. Однако даже при самом эффективном механизме иногда происходят «опечатки». Под действием внешних факторов, таких как канцерогены, радиация, ультрафиолетовое излучение или химические вещества, вероятность появления таких ошибок увеличивается.
Чтобы бороться с ошибками, в клетках человека работают специальные белки, которые входят в систему репарации ДНК. За репарацию отвечает комплекс MMR (DNA mismatch repair). Эти белки распознают и устраняют ошибки, вставляя правильные последовательности нуклеотидов. Однако если этот механизм нарушен, количество ошибок начинает расти, что приводит к возникновению микросателлитной нестабильности.
Микросателлитная нестабильность возникает тогда, когда в процессе копирования ДНК ошибки в микросателлитах не исправляются должным образом. Это может быть связано с двумя основными причинами:
- Наследственные мутации в генах, отвечающих за работу белков MMR. Такие мутации часто передаются из поколения в поколение и значительно увеличивают риск развития различных опухолей.
- Эпигенетические изменения, которые подавляют активность генов, ответственных за репарацию ДНК. В результате этого нарушения система восстановления ДНК перестает корректно функционировать, что приводит к накоплению ошибок.
Связь между микросателлитной нестабильностью и раком
Микросателлитная нестабильность впервые была выявлена в конце 20-го века, и с тех пор её связь с развитием различных онкологических заболеваний изучалась и подтверждалась многочисленными исследованиями. Первоначально была установлена её роль в развитии редкого заболевания — пигментной ксеродермы, при котором значительно повышена чувствительность к ультрафиолетовому излучению и риск возникновения злокачественных опухолей кожи. Однако наиболее важным открытием стало то, что микросателлитная нестабильность часто встречается при раке толстой и прямой кишки.
В 1993 году исследователи впервые опубликовали данные о том, что около 15–20% случаев колоректального рака связано с микросателлитной нестабильностью. С тех пор было установлено, что это генетическое нарушение встречается также при других видах опухолей, таких как рак желудка, эндометрия, яичников и мочевыводящих путей. MSI является важным маркером, указывающим на изменения в системе репарации ДНК, что напрямую влияет на агрессивность опухоли и её способность к метастазированию.
Одним из наиболее известных заболеваний, связанных с микросателлитной нестабильностью, является синдром Линча. Это наследственное заболевание, при котором значительно повышен риск развития рака толстой кишки, а также других видов рака, таких как рак желудка, яичников, тонкой кишки, кожи и мозга. Особенностью синдрома Линча является раннее развитие опухолей, часто в возрасте до 50 лет. Важной характеристикой этого синдрома является то, что определение микросателлитной нестабильности позволяет выявить заболевание на ранних стадиях.
Чтобы заподозрить наличие синдрома Линча в семье, специалисты опираются на так называемые "амстердамские критерии", которые включают три ключевых признака:
- У трёх или более членов семьи был диагностирован рак толстой кишки, и они находятся в кровном родстве.
- Как минимум один из этих случаев был диагностирован в возрасте до 50 лет.
- Рак был выявлен в нескольких поколениях семьи.
На основании этих критериев и определения микросателлитной нестабильности msi, можно диагностировать синдром Линча и оценить риск для других членов семьи.
Помимо синдрома Линча, микросателлитная нестабильность msi также была признана важным молекулярным маркером в онкологии. Отсутствие нормальной работы системы восстановления ДНК приводит к тому, что опухоли с высокой степенью микросателлитной нестабильности часто менее агрессивны, медленнее метастазируют и лучше поддаются лечению. Это открытие позволило улучшить прогноз для пациентов с MSI-положительными опухолями и активно использовать данную информацию в современной клинической практике.
Как можно обнаружить это нарушение?
Анализ микросателлитной нестабильности на MSI играет важную роль в диагностике и лечении онкологических заболеваний. В клинической практике микросателлитная нестабильность выявляется с помощью нескольких методов, каждый из которых имеет свою специфическую задачу и степень точности.
Основным методом, используемым для определения MSI, является полимеразная цепная реакция (ПЦР). Этот высокочувствительный молекулярно-генетический тест позволяет обнаруживать изменения в микросателлитах на уровне ДНК. При анализе используются определённые маркеры, которые помогают точно оценить наличие микросателлитной нестабильности. Методика ПЦР даёт возможность не только выявить MSI, но и оценить степень нестабильности в опухоли, что крайне важно для определения прогноза и выбора стратегии лечения.
Дополнительно для определения нарушений в системе репарации ДНК применяется иммуногистохимическое исследование (ИГХ). Этот метод основан на исследовании белков, которые участвуют в процессе восстановления ДНК. В норме белки MMR (Mismatch Repair) активно работают в клетках, устраняя ошибки, возникающие при репликации ДНК. Однако при микросателлитной нестабильности один или несколько этих белков могут отсутствовать или быть неактивными. ИГХ помогает выявить отсутствие таких белков, что подтверждает наличие MSI. Этот тест часто используется для определения синдрома Линча, поскольку именно наследственные дефекты белков репарации часто связаны с данным заболеванием.
Для проведения этих исследований требуется образец ткани злокачественной опухоли, который обычно берут в процессе биопсии или хирургического удаления опухоли. После этого проводится лабораторный анализ, включающий как ПЦР, так и ИГХ. Это позволяет наиболее точно выявить наличие микросателлитной нестабильности.
Заподозрить микросателлитную нестабильность можно и при микроскопическом изучении опухолевой ткани, когда клетки проявляют характерные морфологические признаки. Однако только молекулярно-генетические и иммуногистохимические методы позволяют с высокой точностью поставить окончательный диагноз и оценить степень нестабильности в клетках опухоли.
Как это помогает в лечении рака?
Определение микросателлитной нестабильности MSI имеет важное значение для выбора тактики лечения раковых заболеваний. В клинической практике имеются три основные задачи, которые решаются с помощью этого анализа:
- Прогноз заболевания. Исследования показали, что злокачественные опухоли с высокой степенью микросателлитной нестабильности (MSI-High) имеют менее агрессивное течение по сравнению с опухолями без MSI. Это значит, что такие опухоли реже распространяются на лимфатические узлы и дают метастазы. Например, колоректальный рак с микросателлитной нестабильностью, как правило, имеет более благоприятный прогноз для пациента. Соответственно анализ позволяет врачам принимать более обоснованные решения при составлении плана лечения.
- Предсказание эффективности химиотерапии. Одним из важнейших аспектов анализа микросателлитной нестабильности является возможность предсказать реакцию опухоли на определенные виды лекарственной терапии. Например, было доказано, что опухоли с высокой степенью микросателлитной нестабильностью хуже поддаются стандартной химиотерапии, основанной на 5-фторурациле. Однако такие опухоли лучше реагируют на иммунотерапию. В частности, ингибиторы контрольных точек, такие как пембролизумаб и ниволумаб (ингибиторы PD-1), показали высокую эффективность при лечении пациентов с MSI-положительными опухолями. Это открытие позволило значительно улучшить результаты лечения у пациентов с колоректальным раком и другими злокачественными новообразованиями, ассоциированными с микросателлитной нестабильностью.
- Диагностика синдрома Линча. Как уже было упомянуто, синдром Линча — это наследственное заболевание, при котором высок риск развития рака, особенно рака толстой кишки. Определение микросателлитной нестабильности является ключевым маркером для выявления этого синдрома. Это позволяет не только диагностировать заболевание, но и прогнозировать риск развития рака у других членов семьи пациента.
В настоящее время существуют лаборатории, способные провести молекулярно-генетический анализ злокачественной опухоли и выявить мутации, из-за которых клетка стала опухолевой. Эти данные помогают подобрать наиболее эффективное лечение и назначить персонализированную терапию. В «Евроонко» такой анализ доступен. При необходимости онкологи нашей клиники проведут консультацию и подберут оптимальный план лечения. Наша клиника работает круглосуточно.
