Для того чтобы в обществе царили мир и порядок, каждый человек должен соблюдать закон и уважать интересы окружающих. Это правило работает не только в социуме, но и в биологии. Тело человека, как и любого другого многоклеточного организма, не сможет существовать, если его отдельные клетки не будут подчиняться общим законам. Каждый житель «многоклеточного государства» должен знать свое место, выполнять определенные функции и помнить, что он — часть единого целого.
Что же заставляет живые клетки позабыть об эгоизме и работать на благо всего организма? Это свойство закодировано в их генетическом коде. Существуют определенные молекулы, белки, которые регулируют клеточную жизнь.
Одна из таких молекул — рецептор эпидермального фактора роста, по-английски — epidermal growth factor receptor, сокращенно — EGFR (читается как «ЕГФР»). Еще его обозначают как ErbB-1 и HER1. За открытие этой молекулы в 1986 году получили Нобелевскую премию два ученых — американский биохимик Стэнли Коэн и итальянский биолог Рита Леви-Монтальчини. EGFR-анализ применяют при некоторых злокачественных опухолях, чтобы подбирать эффективную таргетную терапию.
Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru
Какие функции в организме выполняет рецептор эпидермального фактора роста?
В названии этого белка не случайно есть слово «рецептор». В анатомии рецепторами называют нервные окончания, благодаря которым мы ощущаем прикосновения, тепло, холод, боль и пр. В молекулярной биологии это белок, который находится на поверхности клетки и обеспечивает её «чувствительность» к определенным молекулярным сигналам.
EGFR – это и есть такой белок-рецептор. Его молекула как бы пронизывает клеточную мембрану: одна ее часть «выглядывает» наружу, а другая находится внутри клетки.
Когда сигнальная молекула (например, эпидермальный фактор роста) достигает клетки и взаимодействует с EGFR, этот белок активируется и запускает внутри клетки каскад биохимических реакций. В итоге клетка начинает размножаться.
Такой сигнал должен «включаться» строго в определенное время, и работа EGFR в норме подчиняется регуляторным механизмам. Его усиление или ослабление грозят серьезными последствиями. Если EGFR недостаточно активен, у человека может развиваться болезнь Альцгеймера. А чрезмерная активность рецептора приводит к тому, что клетка бесконтрольно размножается — и это может привести к раку. А начинается всё с генов. Белок EGFR становится чрезмерно активен при определенных мутациях. Из-за одних генетических дефектов этого белка слишком много, из-за других меняется его структура. А итог один — клетки постоянно делятся.
Мутации EGFR и рак
Мутации гена EGFR определяются при разных типах рака, включая злокачественные опухоли легких, головы и шеи, толстой кишки, поджелудочной, молочной железы, яичников, мочевого пузыря, почек и др.
Из-за повышенной активности рецептора эпидермального фактора роста опухолевые клетки быстрее размножаются, агрессивнее вторгаются в окружающие ткани, метастазируют. Усиливается ангиогенез — образование новых кровеносных сосудов, питающих опухоль.
В общем наличие мутации EGFR в опухолевых клетках ухудшает прогноз для пациента.
Когда ученые поняли, что рецептор эпидермального фактора роста играет роль в развитии рака, возникла идея создать лекарственные препараты, которые могли бы блокировать этот белок. И сегодня такие препараты существуют.
Но нужно понимать, что молекулярно-генетические характеристики и гистологический тип рака — разные и не всегда связанные между собой вещи. Если взять две одинаковые злокачественные опухоли легких, то в одной активность EGFR может быть повышена, а в другой нет. Рассматривая опухоль под микроскопом, нельзя сказать, есть ли в ней такие мутации, будут ли в данном случае эффективен препараты из группы блокаторов EGFR. Для этого нужны специальные анализы. И они тоже существуют.
Кому показан анализ на EGFR?
В настоящее время анализ EGFR показан при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), в особенности если он представлен аденокарциномой (гистологический тип НМРЛ, который встречается в 40% случаев), в случаях, когда пациенту показано лечение ингибиторами EGFR. Это исследование помогает проверить, будет ли пациент реагировать на терапию.
- Ингибиторы EGFR эффективны у 80% больных, имеющих мутацию в гене рецептора эпидермального фактора роста. Причем, у некоторых из этих пациентов препараты действуют довольно сильно и в течение длительного времени.
- При отсутствии данных мутаций ингибиторы EGFR эффективны лишь у 10% пациентов.
Ингибиторы EGFR помогают в течение некоторого времени, в среднем 8 месяцев. Затем развивается резистентность: в злокачественной опухоли происходят новые мутации, и она перестает реагировать на лечение. В этом случае врач может назначить повторный анализ. Для этого нужно снова взять образец опухоли и отправить в лабораторию.
Не все мутации в гене EGFR делают рак чувствительным к ингибиторам рецептора эпидермального фактора роста. Некоторые, напротив, вызывают резистентность. Одна из таких мутаций обозначается как T790M. Если она обнаружена, применяют препарат, который эффективен в таких случаях — осимертиниб. Именно из-за мутации T790M злокачественные опухоли чаще всего (в 60% случаев) перестают реагировать на ингибиторы EGFR.
Анализ на мутации в гене EGFR может быть выполнен как отдельно, так и в составе панели, которая также включает исследования других мутаций — в частности, в генах KRAS, ALK, ROS1, BRAF. Это поможет врачу подобрать оптимальную терапию.
Избыточная активность гена рецептора эпидермального фактора роста, как мы упомянули, встречается и при других типах рака. Но на данный момент анализ рекомендован только при немелкоклеточном раке легкого.
Методы определения статуса мутаций EGFR
Для того чтобы провести анализ на мутации в гене EGFR, нужно провести биопсию — получить образец опухолевой ткани. При этом образец должен быть достаточно большого размера и содержать достаточное количество опухолевых клеток. Поэтому важно, чтобы забор материала проводил опытный врач, который хорошо владеет этим навыком.
Для того чтобы обнаружить мутантный ген EGFR, обычно применяют полимеразную цепную реакцию (ПЦР): метод предполагает создание множества копий ДНК с помощью ферментов.
Когда анализ завершен, лаборатория выдает одно из двух заключений:
- Результат положительный: обнаружена мутация в гене EGFR, при этом указывают, какая именно.
- Результат отрицательный: мутация не обнаружена.
На основе этих данных врач (онколог, химиотерапевт) определяется с дальнейшей тактикой лечения.
Пациенты нередко путают это исследование с анализом на онкомаркеры и спрашивают: «EGFR анализ крови норма – какая она?». Действительно, анализ крови провести можно. Это так называемая жидкая биопсия. Но во время такого исследования определяют не уровень вещества, а фрагменты ДНК на наличие мутаций. И всё же обычно исследуют не кровь, а биоптаты опухоли – мутацию ищут прицельно в раковых клетках.
Методы лечения: ингибиторы EGFR и их эффективность
Ингибиторы EGFR относятся к группе таргетных препаратов. В отличие от классических химиопрепаратов, они действуют прицельно, на определенную молекулу, а не поражают все подряд быстро размножающиеся клетки.
Для лечения рака легкого применяют такие ингибиторы EGFR, как гефитиниб (Иресса), эрлотиниб (Тарцева), афатиниб (Гиотриф), бригатиниб (Алунбриг), икотиниб (Конмана). При раке толстой кишки применяют цетуксимаб (Эрбитукс), панитумумаб (Вектибикс).
Ингибиторы EGFR имеют разную химическую структуру, разные механизмы действия, и в зависимости от этого их можно разделить на две большие группы:
- «Малые молекулы» воздействуют на тирозинкиназу — часть EGFR, которая находится внутри клетки и запускает каскад биохимических реакций при активации рецептора. К этой группе относятся: Тарцева, Иресса, Алунбриг.
- Моноклональные антитела — аналоги антител, которые работают в составе иммунной системы и защищают организм от инфекций, других патогенов. Они распознают участок EGFR, который находится снаружи клетки, связываются с ним и не дают рецептору активироваться. К этой группе относят Эрбитукс, Вектибикс.
При раке легкого ингибиторы EGFR чаще всего используют на поздних стадиях, отдельно или в сочетании с химиопрепаратами.
Таргетные препараты действуют более прицельно по сравнению с классическими химиопрепаратами, тем не менее, они могут приводить к некоторым побочным эффектам. При применении ингибиторов EGFR чаще всего возникают такие проблемы, как сыпь и инфекции кожи, диарея, потеря аппетита. Более серьезные побочные эффекты встречаются редко.
Гефитиниб (Иресса) в лечении больных с мутацией EGFR
Гефитиниб — таргетный препарат из группы ингибиторов EGFR для лечения немелкоклеточного рака легких в случаях, когда опухоль проросла в окружающие ткани, либо имеются отдаленные метастазы. В 2002 году он был одобрен в Японии, в 2003 году — в США. На данный момент гефитиниб продается более чем в 60 странах мира.
Препарат принимают в виде таблеток, по одной в день. Доказано, что в более высоких дозах гефитиниб не действует более эффективно, но возрастает риск побочных эффектов.
Чем доказана эффективность гефитиниба?
В 2009 году завершилась третья фаза клинического исследования, в котором участвовали пациенты с запущенной аденокарциномой легкого из Восточной Азии. Испытуемых поделили на три группы. В первой группе лечение проводилось гефитинибом, в двух других — химиопрепаратами карбоплатином и паклитакселом. В подгруппе пациентов, имеющих мутацию гена EGFR, эффективность гефитиниба оказалась значительно выше.
В «Евроонко» применяются все таргетные препараты, зарегистрированные на территории России, и у нас есть возможность провести молекулярно-генетические исследования, которые помогут выявить мутации и подобрать оптимальную терапию. Свяжитесь с нами, мы знаем, как помочь.
