Все древние цивилизации придавали глубокий мистический смысл суточному циклу. В разных культурах существовали мифы о том, как бог Солнца путешествует днем по небу, а по ночам спускается в царство тьмы, чтобы в очередной раз победить ужасного демона. Но ни один жрец древности не мог представить той захватывающей мистерии, которая открывается современным ученым. Смена времени суток сильно влияет на организм человека. Намного сильнее, чем думают многие.
В организме каждого из нас работают механизмы, которые принято называть биологическими часами. Точнее, это даже множество хорошо синхронизированных часов. Самые главные находятся в особом отделе головного мозга — гипоталамусе. Кроме того, свои биологические часы есть в каждом органе, например, в почках, кишечнике, коже, печени, легких, поджелудочной железе, сердце, яичниках и др. Они синхронизируются с центральными часами и друг с другом с помощью тонких нервных и гуморальных (связанных с гормонами) механизмов.
Даже каждая отдельно взятая клетка организма — это маленькие «часики». Они управляются с помощью 13 генов транскрипции (управляют синтезом ДНК) и замыкаются в петли с обратной связью. То есть каждые такие «часики» автономны и регулируют сами себя, не забывая вовремя откликаться на сигналы от соседей, организма.
Циклические колебания биологических процессов в живых организмах называются циркадными ритмами, а изучает их наука хронобиология. Когда они в норме, это помогает сохранять здоровье и хорошее самочувствие, а сбои в них способствуют развитию ряда заболеваний, в том числе онкологических.
Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru
Какие факторы приводят к нарушению циркадных ритмов?
Чаще всего к нарушению циркадных ритмов приводят следующие факторы:
- мутации в генах, которые участвуют в регуляции работы биологических часов;
- регулярная смена часовых поясов (в 2020 году мы рассказывали о том, как частая смена часовых поясов способствует росту злокачественных опухолей);
- работа в ночные смены;
- любые факторы, которые мешают полноценному сну: «холодный» свет от ламп и гаджетов, интенсивное уличное освещение, прием пищи поздно вечером, шум по ночам — например, если за стеной живут соседи, которые любят громкую музыку.
У животных циркадные ритмы регулируются главным образом уровнем освещения и доступностью пищи. В северных широтах летом дни становятся длиннее, зимой — короче, но организм успевает приспособиться к этим изменениям. При резких переменах, например, если неожиданно всю ночь было светло, работа биологических часов нарушается, и на ее восстановление может потребоваться до нескольких суток.
Биологические часы — эволюционно консервативный механизм. Они работают практически одинаково у многих живых организмов. А если какое-либо свойство сохраняется в ходе эволюции неизменным, значит, оно очень важно.
Какие процессы в организме регулируют биологические часы, и какие сбои приводят к развитию рака?
Самое явное влияние биологических часов, которое ежедневно ощущает на себе каждый человек — чередование сна и бодрствования. Когда становится темно, в организме начинает активно вырабатываться гормон мелатонин, и человек становится сонливым.
В течение суток изменения происходят в гормональном фоне, аппетите, работе пищеварительной системы, температуре тела и пр.
Отдельные клетки тоже подчиняются циркадным ритмам. И нарушение этих тонких регуляторных механизмов разными путями способствует развитию злокачественных опухолей:
- У многих организмов деление клеток чаще всего происходит по ночам. Ученые считают, что этот механизм регуляции возник для того, чтобы защитить делящиеся клетки от ультрафиолетовых лучей, но он также помогает ограничивать клеточные деления.
- Функции некоторых протоонкогенов (Протоонкогены — гены, которые при возникновении в них мутаций превращаются в онкогены и способствуют развитию рака — например, заставляют клетки бесконтрольно размножаться.) и генов-супрессоров опухолевого роста (Гены-супрессоры опухолевого роста в норме предотвращают развитие рака. Например, они кодируют белки, которые восстанавливают поврежденную ДНК или активируют апоптоз — запрограммированную клеточную смерть. Если в гене-супрессоре опухолевого роста возникает мутация, то защитная функция соответствующего белка нарушается.) также связаны с циркадными ритмами. Например, синтез, активность и стабильность белка p53, который предотвращает развитие злокачественных опухолей, контролируют белки, связанные с биологическими часами. В то же время, сам p53 помогает поддерживать нормальные циркадные ритмы.
- В сложных отношениях с циркадными ритмами и онкологическими заболеваниями находится фермент теломераза, который удлиняет концевые участки хромосом — теломеры. Активность теломеразы играет важную роль в раковых клетках и регулируется белками биологических часов. Но у этой монеты есть и обратная сторона. Эксперименты показали, что у мышей с нарушенными биологическими часами укорачиваются теломеры и сокращается продолжительность жизни. А восстановление активности теломеразы в стареющих клетках помогает снова правильно «настроить» биологические часы.
- С циркадными ритмами связана активность многих генов, отвечающих за репарацию поврежденной ДНК. Белки репарации могут взаимодействовать с белками биологических часов.
- Ученые считают, что изменения в обмене веществ клеток при нарушении циркадных ритмов также могут способствовать развитию рака. Например, одно исследование показало, что при постоянной смене часовых поясов повышается риск развития инсулинорезистентности (состояния, при котором клетки тела перестают реагировать на гормон инсулин), неалкогольной жировой болезни печени, а впоследствии — гепатоцеллюлярного рака.
- Есть доказательства того, что циркадные ритмы влияют и на функцию иммунной системы, активность воспалительного процесса в организме.
К каким онкологическим заболеваниям могут приводить нарушения циркадных ритмов?
Нарушения циркадных ритмов называются циркадной дисфункцией. Были проведены крупные эпидемиологические исследования, которые показали, что циркадная дисфункция способствует развитию злокачественных опухолей во всех основных системах органов человека. В частности, была установлена связь со следующими онкологическими заболеваниями:
- рак молочной железы;
- рак легких;
- рак яичников;
- рак поджелудочной железы;
- рак простаты;
- колоректальный рак;
- рак эндометрия (злокачественные опухоли матки);
- неходжкинские лимфомы;
- остеосаркомы (злокачественные опухоли костей);
- острый миелоидный лейкоз;
- плоскоклеточный рак головы и шеи;
- первичный рак печени.
В первую очередь связь между сбоями в биологических часах и риском развития рака была изучена у людей, работающих в ночные смены. Такие исследования довольно сложны, и их результаты не всегда однозначны, потому что графики работы по сменам бывают очень разными, и различные профессии сопряжены с другими факторами риска. Тем не менее, сегодня ученые уже уверены, что такая связь есть: циркадная дисфункция является независимым фактором риска развития онкопатологий. Причем, было обнаружено, что риск зависит от общего стажа, частоты изменений графика, количества часов работы в ночную смену в течение каждой недели.
Например, одно исследование показало, что у людей, которые работают по ночам в течение 20 лет и дольше существенно повышается вероятность развития рака молочной железы и простаты. Похожие данные были получены и в отношении колоректального рака.
На организм плохо влияет не только работа по ночам, но и образ жизни, который имитирует такие смены. Например, казалось бы, что страшного в поздних ужинах? Разве что риск набрать лишний вес. Но эпидемиологические исследования показали, что прием большого количества калорий по ночам способствует развитию рака. Например, ученые выяснили, что женщины, которые съедают норму суточных калорий в течение 11 часов и делают 13-часовой перерыв на ночь, реже заболевают раком молочной железы. А испанские исследователи в 2018 году обнаружили, что ужины после 21.00 связаны с повышенным риском развития рака молочной железы и простаты.
Циркадная дисфункция продолжает свое разрушительное действие и после того, как у человека диагностирован рак. Она снижает эффективность противоопухолевой терапии, сокращает продолжительность жизни. Например, состояние биологических часов влияет на прогноз при метастатическом раке молочной железы, простаты, толстой и прямой кишки.
Как защититься от негативного влияния
Нельзя обещать, что нормализация циркадных ритмов защитит от рака. Но она помогает улучшить здоровье и самочувствие — это факт. Основные рекомендации сводятся к тому, чтобы нормализовать режим сна и бодрствования:
- Следуйте естественным сменам времени суток. Вечером свет в комнатах лучше приглушить. За пару часов до сна нужно использовать только «теплые» источники освещения и избегать «холодных», не включать телевизор, компьютер, мобильные устройства.
- Не наедайтесь на ночь. В идеале нужно поужинать в 18.00 и больше не принимать пищу до 8.00 — но это зависит от того, когда вы ложитесь спать. Позже чем за 2-3 часа до сна есть точно не стоит.
- Днем проводите больше времени на свежем воздухе.
- Раньше вставайте и раньше ложитесь спать — но на такой режим нужно переходить постепенно.
- В комнате, где вы спите, должно быть тихо, темно и прохладно. Если с улицы ярко светят фонари — купите плотные шторы.
- Хорошо высыпайтесь. Взрослому человеку для этого нужно от 7 до 9 часов.
- Если у вас сбились циркадные ритмы, и вы смогли уснуть лишь к утру, то всё равно постарайтесь встать в 8.00 и весь день не спать. Однако, нужно помнить, что такая «быстрая перезагрузка» циркадных ритмов может стать сильным стрессом для организма.
«Циркадная медицина»: новые возможности и перспективы
В настоящее время в медицине выделяется такое направление, как хронотерапия. Оно предписывает вводить препараты и проводить лечебные процедуры в определенное время, в соответствии с циркадными ритмами.
Когда были открыты биологические часы в клетках, ученые выдвинули гипотезу, согласно которой введение противоопухолевых препаратов в правильное время помогает повысить их эффективность и уменьшить побочные эффекты. В дальнейшем было проведено несколько рандомизированных исследований, которые подтвердили эти догадки. В этих исследованиях принимали участие пациенты со злокачественными опухолями молочной железы, кишечника, матки. Хронотерапия помогла уменьшить такие побочные эффекты химиопрепаратов, как воспаление слизистых оболочек ротовой полости и горла, лейкопению (снижение уровня лейкоцитов и ослабление иммунитета). Однако, во время более крупных исследований были получены противоречивые результаты.
В 2018 году мы рассказывали об одном интересном исследовании, посвященном хронотерапии в онкологии. Читайте нашу статью «Лучшее время для введения химиопрепаратов».
Большое влияние циркадные ритмы оказывают на интенсивность воспалительных процессов в организме, работу иммунной системы. Например, в зависимости от того, в какое время мышам в ходе экспериментов вводили эндотоксин, смертность от септического шока различалась в 8–10 раз. А ведь это грозное осложнение встречается и у онкологических больных.
В настоящее время ученые работают над созданием «хронопрепаратов» — лекарственных средств, которые влияют на работу биологических часов.
Это очень интересная сфера для исследований. Нам пока еще не все известно о молекулярных основах работы биологических часов, и дальнейшее их изучение, возможно, поможет существенно улучшить результаты лечения рака и других тяжелых заболеваний.
Список литературы:
- Ayesha A. Shafi and Karen E. Knudsen. Cancer and the Circadian Clock. Cancer Research Volume 79, Issue 15, August 2019. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0566.
- Loning Fu and Nicole M. Kettner. The Circadian Clock in Cancer Development and Therapy. Prog Mol Biol Transl Sci. Author manuscript; available in PMC 2014 Jul 18.
- Gabriele Sulli, Michael Tun Yin Lam, and Satchidananda Panda. Interplay between circadian clock and cancer: new frontiers for cancer treatment. Trends Cancer. 2019 Aug; 5(8): 475–494. Published online 2019 Aug 3. doi: 10.1016/j.trecan.2019.07.002.
- Saurabh Sahar & Paolo Sassone-Corsi. Metabolism and cancer: the circadian clock connection. Nat Rev Cancer 9, 886–896 (2009). https://doi.org/
- Российская газета. Самую престижную научную премию присудили за открытие внутренних часов.
- National Institute of General Medical Sciences. Circadian Rhythms.
