Антиангиогенная терапия

Антиангиогенная терапия является относительно новым методом лечения злокачественных новообразований. Дело в том, что быстрый рост размеров злокачественного новообразования должен обеспечиваться регулярной доставкой обильного количества питательных веществ и кислорода. Есть данные, свидетельствующие о том, что на каждый миллиметр опухолевой ткани требуется построение новой капиллярной сети. Если этого не произойдет, бесконтрольный рост новообразования будет невозможен.

Образование капиллярной сети реализуется посредством ангиогенеза, который регулируется множеством факторов, стимулирующих и блокирующих его. Если влиять на эти факторы, можно контролировать этот процесс, тем самым влияя на развитие новообразования. Более подробно остановимся на этом.

Ангиогенез — это процесс образования новых кровеносных сосудов путем выпячивания стенки уже существующего сосуда. Во взрослом организме этот процесс обеспечивает восстановление поврежденных тканей — заживление ран, ушибов, восстановление после инсультов, инфарктов и других патологических процессов.

Активация ангиогенеза происходит и при патологических процессах, например, при развитии злокачественных опухолей. Чтобы они могли интенсивно размножаться, им необходимо большое количество кислорода и питательных веществ, которые они получают из крови. Соответственно, по мере роста размера опухоли, ее ткань прорастает новыми кровеносными сосудами. А если это по каким-либо причинам невозможно, рост новообразования также невозможен.

Чтобы обеспечить процесс ангиогенеза, опухолевые клетки вырабатывают специальные молекулы — факторы роста (ФР), которые будут стимулировать прорастание новых капилляров. Самая важная из них — это фактор роста эндотелия сосудов VEGF. А вообще, открыто более 20 молекул, которые стимулируют образование новых капилляров.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Как это происходит

На поверхности эндотелиальных клеток (клетки, которые выстилают кровеносный сосуд изнутри) образуются рецепторы к ФР. В норме в клетках взрослого организма их нет. Возникают они только при определенных условиях, в нашем случае под действием опухоли. Как только ФР свяжется с рецептором, запускается каскад биохимических реакций, и начинают синтезироваться особые ферменты — металлопротеазы. Они расщепляют внеклеточное вещество, которое окружает эндотелиальные клетки и образует в нем «дырки». Через них эндотелиальные клетки выходят за пределы сосуда и мигрируют к опухоли. При этом, металлопротеазы как бы расчищают для них дорогу, облегчая миграцию. Когда формирование сосуда закончится, в дело вступают факторы, угнетающие ангиогенез — ингибиторы ангиогенеза.

Весь процесс образования капилляра можно представить следующим образом:

1. Разрушение стенки кровеносного сосуда под действием металлопротеаз, синтезируемых опухолью.
2. Выход эндотелиальных клеток из сосудов и их миграция по направлению к опухоли.
3. Пролиферация (размножение) эндотелиальных клеток по мере продвижения в строме.
4. Образование новых капиллярных трубок.
5. Образование анастамозов между трубками и формирование новой капиллярной сети.
6. Угнетение процесса ангиогенеза под действием антиангиогенных факторов.

Факторы, стимулирующие ангиогенез

Пока нет единой классификации факторов, которые стимулируют ангиогенез. Мы их разделим на биомеханические и физические.

Биомеханические факторы

Из биомеханических факторов наибольшее значение имеет ток крови. Постоянный ламинарный (ровный) поток крови способствует стабилизации кровеносных сосудов. И наоборот, турбулентности, циклические деформации и другие сбои приводят к активации эндотелия.

Химические факторы

1. Главным стимулятором роста кровеносных сосудов является семейство факторов роста кровеносных сосудов VEGF. Они представлены несколькими видами:
   • VEGF А — отвечает за миграцию и деление эндотелиальных клеток,
   • VEGF B — обеспечивает эмбриональный ангиогенез. У взрослых людей его максимальная концентрация обнаруживается в сетчатке, ткани головного и спинного мозга и миокарде. Оказывает мощное нейропротекторное действие, поэтому на него возлагают большие надежды в лечении болезни Альцгеймера и инсультов. На проницаемость кровеносных сосудов и их пролиферацию он не влияет.
   • VEGF С — в максимальной концентрации обнаруживается в клетках лимфатических сосудов, обеспечивает их рост. В онкологическом процессе играет роль маркера метастазирования.
   • VEGF D — отвечает за развитие лимфатических сосудов в легких.
   • PLGF — плацентарный фактор роста.
2. FGF2 фактор роста фибробластов — при взаимодействии с рецепторами FGFR стимулирует деление эндотелиальных клеток и их миграцию.
3. IGF-1 инсулиноподобный фактор роста — стимулирует рост сосудов за счет активации синтеза IL-8.
4. Ангиопоэтины — способствуют выживанию мигрировавших эндотелиоцитов, формированию между ними связей, их взаимодействию с перицитами. Таким образом, стабилизируются вновь образованные сосуды.
5. Тромбоцитарный фактор роста также отвечает за стабилизацию сосудов.

Факторы, угнетающие ангиогенез

• Тромбоспондины TSP. Эти факторы были открыты и описаны одними из первых. Они имеют два механизма действия — один реализуется за счет прямого действия на эндотелиоциты, а второй за счет подавления проангиогенных факторов. При прямом действии оказывается подавляющий эффект на деление клеток и их миграцию, помимо этого активируется апоптоз. Вторым механизмом действия является угнетение VEGF за счет связывания его и препятствования его выходу в межклеточное пространство. Помимо этого, тромбоспондины угнетают активность и биодоступность фактора роста фибробластов и других стимуляторов роста кровеносных сосудов.
• Ангиостатины. Они подавляют опухолевый ангиогенез, пролиферацию и миграцию эндотелиоцитов, активируют их апоптоз (гибель), блокируют внутриклеточный синтез VEGF.
• Эндостатины — подавляют размножение эндотелиоцитов и тубулогенез.
• Вазогибин — подавляет экспрессию рецепторов VEGF.
• Некоторые цитокины, например, IL4 (интерлейкин-4).

Антиангиогенные препараты

Эффект антиангиогенных препаратов основан на блокировании действия факторов роста кровеносных сосудов. Тем самым процесс образования новых капилляров замедляется, опухоль не получает достаточного количества питательных веществ и соответственно не может наращивать свою массу. С этой целью используется большое количество препаратов.

• Бевацизумаб — гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно связываются с биологически активной формой VEGF и блокируют его действие. Антиангиогенную терапию бевацизумабом применяют для лечения метастатических форм колоректального рака (вместе с химиотерапией), рака груди, немелкоклеточного рака легких, почечно-клеточного рака и глиобластомы.
• Афлиберцепт. Он действует как ловушка для VEGF. При соединении, он образует более прочные связи, и мешает VEGF соединяться с внеклеточным рецептором. Благодаря этому, блокируется передача внутриклеточных сигналов, запускающих процессы образования новых сосудов. Доказал свою эффективность при метастатическом колоректальном раке.
• Рамуцирумаб — блокирует рецепторы второго типа эндотелиального фактора роста и, соответственно, мешает его связыванию с VEGF. В результате становится невозможным синтез митогенактивируемых протеинкиназ, нейтрализуется размножение клеток эндотелия. Антиангиогенную терапию рамуцирумабом применяют при аденокарциномах желудка (совместно с паклитакселом или в монорежиме), немелкоклеточном раке легких и метастатическом колоректальном раке.
• Акситиниб — блокирует тирозин-киназные рецепторы эндотелиального фактора роста VEGFR, PDGFR, KIT. Применяется в рамках терапии второй линии при лечении больных распространенным раком почки.
• Вандетаниб. Подавляет активность рецептора VEGF, тем самым угнетая размножение, пролиферацию эндотелиоцитов, подавляет образование новых кровеносных сосудов, проницаемость опухолевых сосудов и уменьшает плотность сосудистой сетки. Применяется при распространенных формах медуллярного рака щитовидной железы.
• Ниндетаниб. Блокирует ангиокиназу, рецепторы VEGF 1-3 типа, рецепторы к тромбоцитарному фактору роста и фактору роста фибробластов. Применяется при рецидивирующих формах немелкоклеточного рака легкого.
• Пазопаниб. Блокирует рецепторы VEGF 1-3 типа, рецепторы к тромбоцитарному фактору роста и фактору роста фибробластов, рецепторы к фактору роста стволовых клеток. Антиангиогенная терапия пазопанибом используется при раке почки и лечении сарком мягких тканей.
• Регорафениб. Оказывает комплексное противоопухолевое действие, влияя не только на факторы роста кровеносных сосудов, но и на процессы канцерогенеза, метастазирования и на опухолевое микроокружение. Применяется при колоректальном раке, ГИСО и раке печени.
• Сорафениб — блокирует тирозин-киназные рецепторы эндотелиального фактора роста VEGFR 2,3, PDGFR, FGFR. В настоящее время применяется для лечения диссеминированного рака почки, который уже не чувствителен к стандартной терапии. Увеличивает время до прогрессирования заболевания и общую выживаемость пациентов. Также может применяться для лечения немелкоклеточного рака легких, меланомы, рака печени и предстательной железы, рака яичников и др.
• Сунитиниб. Блокирует рецепторы тромбоцитарного фактора роста, факторов роста эндотелия и стволовых клеток и колониестимулирующего фактора. Антиангиогенная терапия сунитинибом используется при ГИСО (гастроинтестинальлных стромальных опухолях).

Метрономная терапия

Метрономная химиотерапия представляет собой длительное и регулярное применение цитостатиков в низких дозировках. Препараты могут назначаться еженедельно, несколько раз в неделю и даже ежедневно. Такое лечение оказывает комплексное воздействие на опухоль:

• Оказывает антиангиогенное действие, блокируя рост опухолевых сосудов.
• В некоторой степени уничтожает или останавливает размножение злокачественных клеток.
• Стимулирует противоопухолевый иммунитет.

Антиангиогенное действие метрономной химиотерапии основано на следующих эффектах:

• Подавляют циркуляцию эндотелиальных стволовых клеток.
• Подавляет деление эндотелиальных клеток.
• Увеличивает уровень тромбоспондина — антиангиогенного фактора.

В метрономных режимах назначается винкрестин, капецитабин, циклофосфамид, метотрексат, фторурацил и многие другие препараты.