Мутации в генах BRCA при раке простаты: лечение ингибиторами PARP

В последние годы у многих на слуху гены BRCA (BRCA1 и BRCA2). Многие женщины читали в интернете, что мутации в этих генах повышают риск развития рака молочной железы.

Известной американской актрисе Анджелине Джоли даже пришлось удалить обе молочные железы – потому что у нее обнаружили мутацию в генах BRCA.

Если у женщины диагностирован рак молочной железы в очень молодом возрасте, то ей и ее ближайшим родственницам нужно посетить клинического генетика – потому что у них могут быть мутации в генах BRCA.

Даже название генов BRCA так и расшифровывается в переводе с английского: BReast CAncer gene – «ген рака молочной железы». А ведь они связаны далеко не только со злокачественными опухолями молочных желез. Наследственные мутации в генах BRCA у женщин также повышают риск развития рака яичников, маточных труб, злокачественных опухолей брюшины. И у мужчин эти гены тоже есть – они связаны с раком молочной железы и простаты.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Насколько часто встречаются мутации в генах BRCA при раке простаты?

Рак предстательной железы является вторым по распространенности типом злокачественных опухолей у мужчин, уступая только раку легких. В западных странах это также вторая по распространенности причина мужской смертности от онкологических заболеваний. В России злокачественные опухоли простаты составляют 14,5% от всех вновь выявленных случаев мужской онкопатологии. И эти показатели растут из года в год. Ежегодно в нашей стране диагностируется более 40 тысяч новых случаев рака предстательной железы.

Рак простаты относится к злокачественным опухолям, наиболее сильно связанным с наследственными мутациями. Существует такое понятие, как метастатический кастрационно-резистентный рак простаты (МКРРПЖ). Слово «кастрационно-резистентный» означает, что такой рак прогрессирует при низком уровне тестостерона в крови. Иными словами, мужские половые гормоны почти не влияют на рост злокачественной опухоли, и гормональная терапия против нее бессильна. С таким подтипом рака простаты очень сложно бороться, и он характеризуется низкими показателями выживаемости пациентов.

Один крупный научный анализ показал, что у 90% пациентов с МКРРПЖ есть клинически значимые наследственные или соматические мутации. Они способствуют прогрессированию рака и мешают эффективно с ним бороться. В 25% случаев эти мутации возникают в генах, ответственных за репарацию поврежденной ДНК. Наиболее распространенный вариант – мутации в гене BRCA2.

На самом деле гены BRCA1 и BRCA2 не являются «плохими» и не вызывают рак. Напротив, они выполняют в клетках важную функцию – участвуют в одном из механизмов восстановления поврежденной ДНК. Этот механизм называется репарацией путем гомологичной рекомбинации. Он включается, когда происходит разрыв обеих цепочек ДНК. Как известно, все хромосомы в клетках человека представлены двойными копиями – у каждой есть «сестра-близнец» (кроме X и Y-хромосом у мужчин). Когда происходит разрыв обеих цепочек ДНК в одной хромосоме, она использует свою «сестру», чтобы восстановиться. И в этом процессе важную роль играют белки BRCA. Если в кодирующих их генах происходит мутация, то синтезируются «неправильные» белки, которые не могут нормально выполнять свои функции. Поврежденная ДНК в клетке не восстанавливается должным образом, в ней накапливаются мутации, и со временем она может стать раковой.

При раке простаты встречаются две разновидности мутаций в генах BRCA:

• Мутации зародышевых клеток, которые еще часто называют наследственными. Они возникают в яйцеклетке или сперматозоиде и потом присутствуют во всех клетках тела человека, с самого рождения. У людей с наследственными мутациями в генах BRCA повышен риск развития некоторых онкологических заболеваний.
• Соматические мутации возникают уже в течение жизни и только в определенных, например, опухолевых, клетках. Эти мутации не передаются по наследству.

У мужчин наследственные мутации в генах BRCA не просто повышают риск развития рака простаты, они увеличивают вероятность того, что это будет очень агрессивная опухоль, которая рано метастазирует, и с которой будет сложнее бороться.

Исследования показывают, что при метастатическом раке простаты наследственные мутации в генах, связанных с механизмами восстановления ДНК, присутствуют в 11–33% случаев – намного чаще, чем в злокачественных опухолях без метастазов.

Как бороться с раком простаты, при котором есть мутации в генах BRCA?

Мутации в генах BRCA влияют на характеристики опухолевых клеток в простате и течение заболевания:

• Такие злокачественные опухоли получают больше баллов по шкале Глисона, с помощью которой, по внешнему виду клеток, оценивают степень агрессивности рака.
• Рак простаты с мутациями BRCA чаще распространяется в регионарные лимфатические узлы, образует отдаленные метастазы.
• У таких пациентов хуже прогноз выживаемости.

При метастатическом кастрационно-резистентном раке простаты применяются химиопрепараты из группы препаратов платины. Они повреждают ДНК, вызывают в ней разрывы, в результате раковые клетки не могут размножаться и погибают. К этой группе относятся такие препараты, как карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин. Они также входят в стандартные схемы лечения при раке молочной железы, связанном с мутациями в генах BRCA.

Химиотерапия помогает бороться с онкологическим заболеванием на поздних стадиях, но недостаточно эффективно. Кроме того, препараты из группы платины способны вызывать серьезные побочные эффекты, такие как поражение периферических нервов (периферические нейропатии, полинейропатии), проблемы со слухом, почечная недостаточность, анемия, снижение иммунитета, повышенная кровоточивость. Конечно же, это не повод отказываться от химиотерапии, потому что ее преимущества сильно перевешивают недостатки, а побочные эффекты можно профилактировать, уменьшить с помощью поддерживающей терапии. Но ученым, конечно же, хотелось создать и другие, более эффективные препараты. Это случилось в 2014 году, когда в Америке был зарегистрирован первый препарат из группы ингибиторов PARP.

Ингибиторы PARP – современные препараты для лечения рака простаты с мутациями в генах BRCA

Аббревиатура PARP обозначает семейство ферментов, полное название которых – поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (poly(ADP-ribose) polymerase). Всего оно включает 18 белков, но в качестве мишеней для лечения рака наибольший интерес представляют два: PARP-1 и PARP-2. Эти ферменты, как и BRCA, участвуют в восстановлении поврежденной ДНК, но другим способом. Они помогают устранять небольшие дефекты в одной цепочке ДНК.

В соответствии с современными представлениями, ингибиторы PARP помогают бороться со злокачественными опухолями следующим образом:

• Эти препараты мешают репарации ДНК, когда в одной из ее цепочек происходит разрыв.
• В итоге одноцепочечные разрывы становятся двухцепочечными, но и они не могут быть «отремонтированы», потому что не работают белки BRCA.
• В ДНК раковых клеток накапливается множество повреждений, они больше не могут размножаться и погибают.

На данный момент для лечения рака простаты применяют два препарата из группы ингибиторов PARP:

• Олапариб (Линпарза) стал первым препаратом из этой группы, зарегистрированным американским управлением FDA и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в 2014 году. Изначально его одобрили для лечения рака яичников у женщин. Позже список показаний расширился, и олапариб стали использовать для лечения прогрессирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы, который продолжил рост после гормональной терапии.
• Рукапариб (Рубрака) был одобрен FDA в 2016 году, изначально также для лечения рака яичников. С 2020 года он применяется для лечения прогрессирующего кастрационно-резистентного рака простаты, который продолжает расти после химиотерапии препаратами из группы таксанов (например, доцетакселом или кабазитакселом) или антиандрогенами (препараты, которые блокируют эффекты мужских половых гормонов).

Эти препараты применяются у мужчин с мутациями в одном из генов BRCA, их принимают в виде таблеток два раза в день. Эти лекарственные средства назначают вместе с препаратами для гормональной терапии – антагонистами ЛГРГ (дегареликс, цетрореликс, абареликс, ганиреликс), либо мужчинам, перенесшим орхиэктомию – операцию по удалению яичек.

Ингибиторы PARP – таргетные препараты. В отличие от классических химиопрепаратов, они действуют более прицельно, атакуют одну молекулу-«мишень». За счет этой особенности таргетная терапия в целом лучше переносится пациентами. Однако, ингибиторы PARP также способны вызывать некоторые побочные эффекты: тошноту, диарею, запоры, повышенную утомляемость, анемию, одышку, ухудшение «печеночных» показателей в биохимическом анализе крови, кожную сыпь, повышенную кровоточивость. В большинстве случаев эти побочные эффекты можно предотвратить, держать под контролем. Более серьезные осложнения встречаются редко.

В клиниках федеральной сети «Евроонко» всегда в наличии оригинальные таргетные препараты, иммунопрепараты с доказанной эффективностью. Мы готовы немедленно начать лечение в соответствии с актуальными версиями международных протоколов. Наши врачи обладают большим опытом в лечении онкологических заболеваний на поздних стадиях.

Список литературы:

1. Elena Castro and Rosalind Eeles. The role of BRCA1 and BRCA2 in prostate cancer. Asian J Androl. 2012 May; 14(3): 409–414. Published online 2012 Apr 23. doi: 10.1038/aja.2011.150.
2. Carlo Messina, Carlo Cattrini, Davide Soldato, Giacomo Vallome, Orazio Caffo, Elena Castro, David Olmos, Francesco Boccardo and Elisa Zanardi. BRCA Mutations in Prostate Cancer: Prognostic and Predictive Implications. J Oncol. 2020; 2020: 4986365. Published online 2020 Sep 7. doi: 10.1155/2020/4986365.
3. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Рак предстательной железы. Клинические рекомендации. 2020.
4. Р.А. Гафанов, С.В. Гармаш, И.Б. Кравцов, С.В. Фастовец. Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы: современный взгляд на медикаментозную терапию и альтернативная регуляция опухолевых клеток. ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2018 ТОМ 14 CANCER UROLOGY 1’2018 VOL. 14
5. Mayo Clinic. Therapeutic sequencing improves outcomes for patients with progressive mCRPC.
6. American Cancer Society. Targeted Therapy for Prostate Cancer.
7. Сивков А.В., Жернов А.А. Антагонисты ЛГРГ – новое направление гормональной терапии РПЖ. Экспериментальная и клиническая урология. Номер №2-3, 2011 - стр. 66-68.
8. Feiyue Zheng, Yi Zhang, Shuang Chenc, Xiang Weng, Yuefeng Rao, Hongmei Fang. Mechanism and current progress of Poly ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitors in the treatment of ovarian cancer. Biomedicine & Pharmacotherapy, Volume 123, March 2020, 109661.
9. Alice Chen. PARP inhibitors: its role in treatment of cancer. Chin J Cancer. 2011 Jul; 30(7): 463–471.