Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) представляет собой заболевание онкогематологического профиля, характеризующееся малигнизацией (злокачественным перерождением) лимфоидной ткани. В основе патологии лежит аномальное размножение клонов патологически изменённых В-лимфоцитов, которые аккумулируются в крови, костном мозге и лимфатических узлах. В нормальном состоянии В-лимфоциты трансформируются в клетки, продуцирующие антитела, играющие ключевую роль в формировании адаптивного иммунитета. Однако в случае хронического лимфолейкоза, эти клетки теряют свою основную функцию, что приводит к снижению общей защитной способности организма и увеличивает риск инфекционных осложнений. Помимо этого, прогрессирующее заболевание вызывает нарушение нормального процесса формирования других кровяных клеток, что может привести к анемии, нейтропении, тромбоцитопении, а также активации аутоиммунных реакций. В некоторых случаях, хронический лимфолейкоз может прогрессировать в более агрессивные формы лейкемии или лимфомы.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Причины развития лимфолейкоза

Хронический лимфолейкоз занимает лидирующие позиции среди всех типов лейкоза, составляя примерно 30% от общего числа случаев данной патологии. Его распространенность достигает четырех случаев на каждые 100 тысяч человек, однако среди лиц старше 80 лет эта цифра возрастает до 30 случаев на 100 тысяч, что подчеркивает возрастной аспект риска заболевания.

Ключевыми факторами, способствующими развитию хронического лимфолейкоза, являются:

• Возраст. Подавляющее большинство диагнозов ставится у людей старше 60 лет, что указывает на прямую связь между возрастом и риском развития болезни.
• Гендерная предрасположенность. Мужчины подвержены этому заболеванию в два раза чаще женщин.
• Экологические и профессиональные факторы. Длительное воздействие ионизирующего излучения, а также контакт с химическими веществами, такими как бензол, бензин и продукты их переработки, значительно увеличивает вероятность возникновения хронического лимфолейкоза.

Эти факторы в совокупности могут способствовать нарушению процессов деления и созревания лимфоцитов, ведущих к их неконтролируемому росту и накоплению. Однако важно понимать, что большинство случаев хронического лимфолейкоза развивается на фоне сложного взаимодействия множества факторов, и точная причина заболевания в большинстве случаев остается неизвестной.

Симптомы

Хронический лимфолейкоз часто характеризуется медленным началом развития, и во многих случаях, особенно на ранних стадиях, может протекать бессимптомно. Важным моментом является то, что первичное выявление заболевания зачастую происходит случайно, в ходе проведения лабораторных исследований крови по другим поводам. Несмотря на отсутствие жалоб, у пациентов уже на этом этапе могут быть обнаружены увеличенные лимфатические узлы с изменением их консистенции.

С развитием болезни могут появиться следующие симптомы:

• Общая утомляемость и слабость. Эти симптомы являются результатом анемии и общего ухудшения функционирования иммунной системы.
• Увеличенные лимфатические узлы. Чаще всего это обнаруживается в области шеи, подмышек и паха. Узлы остаются безболезненными и подвижными.
• Выраженная потливость, особенно ночью. Данный симптом может быть признаком не только лимфолейкоза, но и других заболеваний лимфатической системы.
• Частые инфекции. Из-за снижения иммунитета пациенты могут страдать от повторяющихся бактериальных, вирусных или грибковых инфекций.

Диагностика хронического лимфолейкоза

Диагностика хронического лимфолейкоза начинается с оценки клинических симптомов и анализа истории болезни пациента. Однако, учитывая часто бессимптомное течение болезни на ранних стадиях, ключевую роль играют лабораторные исследования.

Основные этапы диагностики включают:

• Общий анализ крови. Увеличение числа лейкоцитов за счет лимфоцитов может быть первым признаком, на который обращают внимание. Уровень лимфоцитов, превышающий 5×10^9/л и устойчиво растущий их показатель в том числе, в процентном соотношении, может указывать на ХЛЛ.
• Иммунофенотипирование. Используется для подтверждения наличия заболевания путем определения специфических маркеров на поверхности клеток. Этот метод позволяет выявить наличие на клетках специфических маркеров, характерных для ХЛЛ, таких как CD19, CD5, CD23, при одновременно слабой экспрессии поверхностных иммуноглобулинов. Этот анализ также помогает отличить ХЛЛ от других форм лейкоза и лимфомы.
• Биохимический анализ крови. Важно оценить общий белок, уровни лактатдегидрогеназы (ЛДГ), и уровни иммуноглобулинов, которые могут быть снижены у лиц с ХЛЛ.
• Трепан-биопсия костного мозга и гистологическое исследование. Она позволяет оценить степень его поражения и характер распределения лимфоцитов. Данный метод используется для подтверждения диагноза, особенно в случаях, когда диагностика на основе крови не дает однозначного ответа.
• Цитогенетические и молекулярно-генетические исследования. Нацелены на выявление специфических генетических, таких как делеция 17p или мутации в гене TP53. Эти данные имеют важное прогностическое значение и могут влиять на выбор лечения.
• Ультразвуковое исследование (УЗИ). Применяется для оценки состояния лимфатических узлов и органов брюшной полости (печени и селезенки), которые могут быть увеличены при хроническом лимфолейкозе.
• Рентгенография органов грудной клетки. Помогает исключить сопутствующие заболевания легких и определить степень увеличения медиастинальных лимфоузлов.

Таким образом, диагностика хронического лимфолейкоза является комплексным процессом, включающим лабораторные исследования и инструментальные методы. Ранняя диагностика и адекватная оценка стадии заболевания имеют критическое значение для выбора оптимального лечения и улучшения прогноза.

Стадии заболевания

Стадирование хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) является важным этапом в определении прогноза и выборе стратегии лечения. В медицинской практике применяются две основные системы классификации стадий ХЛЛ: система Rai и система Binet. Эти классификации помогают врачам оценить степень распространенности заболевания и его влияние на организм.

Классификация по Rai разделяет хронический лимфолейкоз на пять стадий:

• Стадия 0. Характеризуется увеличением числа лимфоцитов в периферической крови более 15×10^9/л и в костном мозге более 40%. На этой стадии другие симптомы лимфолейкоза обычно отсутствуют.
• Стадия I. На этом этапе к повышенному числу лимфоцитов добавляется увеличение лимфатических узлов.
• Стадия II. Определяется увеличением количества лимфоцитов в сочетании с увеличением печени и/или селезенки, вне зависимости от состояния лимфоузлов.
• Стадия III. Характеризуется увеличением числа лимфоцитов с одновременным снижением уровня гемоглобина ниже 110 г/л.
• Стадия IV. На этой стадии к уже указанным признакам добавляется снижение числа тромбоцитов ниже 100×10^9/л.

Система Binet фокусируется на количестве пораженных лимфатических областей и наличии анемии или тромбоцитопении. Выделяют следующие стадии:

• Стадия A. Менее трех пораженных лимфатических областей без анемии и тромбоцитопении. Гемоглобин и тромбоциты сохраняются на уровне более 100 г/л и более 100×10^9/л соответственно.
• Стадия B. Три и более пораженных лимфатических области с нормальными уровнями гемоглобина и тромбоцитов.
• Стадия C. Независимо от числа пораженных областей, наличие анемии (гемоглобин менее 100 г/л) и/или тромбоцитопении (менее 100×10^9/л).

Определение стадии ХЛЛ имеет критическое значение для принятия решений о начале лечения, выборе терапевтической стратегии и оценке прогноза заболевания. Например, пациентам на ранних стадиях (0, I по Rai или A по Binet) может быть рекомендовано "ожидающее" наблюдение с регулярным мониторингом состояния без немедленного начала лечения. В то время как для пациентов на более поздних стадиях заболевания, особенно с анемией, тромбоцитопенией или значительным увеличением лимфоузлов, печени и селезенки, активное лечение начинают незамедлительно.

Важно отметить, что прогрессирование ХЛЛ может происходить по-разному у разных пациентов, и переход от одной стадии к другой может занимать от нескольких месяцев до многих лет. Регулярный мониторинг пациентов с ХЛЛ позволяет вовремя определить изменения в течении заболевания и адаптировать лечебную стратегию соответственно.

Лечение хронического лимфолейкоза

Лечение хронического лимфолейкоза подбирается индивидуально, исходя из стадии заболевания, общего состояния здоровья пациента, возраста, наличия сопутствующих заболеваний и специфических генетических маркеров. С учетом динамического развития онкогематологии, сфера лечения ХЛЛ значительно расширилась за счет применения новых химиотерапевтических и таргетных препаратов.

Важным аспектом в лечении ХЛЛ является возможное откладывание и выбор оптимального момента для начала интенсивной химиотерапии. Современные протоколы подчеркивают значимость активного наблюдения без немедленного вмешательства у пациентов на ранних стадиях заболевания, у которых отсутствуют клинические симптомы. Этот подход позволяет отложить применение терапевтических мер, которые могут негативно отразиться на качестве жизни пациентов, до момента, когда заболевание начнет проявлять активность и/или прогрессирование.

Лечение начинают при появлении следующих признаков активности заболевания:

• Значительная потеря массы тела, лихорадка без инфекционной причины, устойчивые ночные поты.
• Прогрессирующее снижение уровня гемоглобина и тромбоцитов, указывающее на нарастание анемии и/или тромбоцитопении.
• Увеличение селезенки, достигающее значительных размеров.
• Быстрое нарастание объема лимфоузлов.
• Значительное увеличение числа лимфоцитов в крови за короткий период.

Химиотерапия

Химиотерапия остается фундаментальным методом лечения хронического лимфолейкоза, предлагая широкий спектр препаратов для борьбы с заболеванием. Разработка и внедрение новых химиотерапевтических агентов значительно улучшили прогноз и качество жизни пациентов с ХЛЛ.

Используемые препараты и схемы:

• Хлорамбуцил. Один из первых внедренных препаратов для лечения ХЛЛ. Несмотря на появление более современных препаратов, хлорамбуцил до сих пор применяется в некоторых случаях, в частности при ограниченной агрессивности заболевания или у пациентов старшего возраста.
• Циклофосфамид. Со временем циклофосфамид занял одно из ведущих мест среди химиотерапевтических препаратов для лечения ХЛЛ благодаря его высокой эффективности, особенно в комбинации с другими лекарственными средствами.
• Комбинированные схемы лечения. Схемы такие как CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), COP (циклофосфамид, винкристин и преднизолон) и CAP (циклофосфамид, доксорубицин и преднизолон) оказались эффективными и широко используются у пациентов молодого возраста с хорошим состоянием здоровья.
• Флударабин. Введение флударабина в клиническую практику в 1980-х годах стало значительным прорывом, улучшившим исходы лечения ХЛЛ. Этот препарат продемонстрировал высокую эффективность, особенно в сочетании с циклофосфамидом, обеспечивая более длительную ремиссию по сравнению с хлорамбуцилом.
• Ритуксимаб. Внедрение моноклональных антител, таких как ритуксимаб, нацеленных на CD20 на поверхности В-лимфоцитов, в комбинации с химиотерапией открыло новые перспективы в лечении ХЛЛ. Эта комбинация показала улучшение результатов лечения за счет целенаправленного уничтожения опухолевых клеток с рецепторами CD20 на их поверхности.
• Алемтузумаб. Препарат, нацеленный на антиген CD52, используется как в монотерапии, так и в комбинации с флударабином для лечения агрессивных и резистентных форм ХЛЛ, включая случаи с делецией 17p.
• Ибрутиниб. Данный препарат продемонстрировал высокую эффективность как в монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами, в том числе с ритуксимабом и бендамустином, особенно у пациентов с делецией 17p или рецидивирующим заболеванием.

Внедрение новых химиотерапевтических и таргетных препаратов значительно расширило арсенал средств для лечения ХЛЛ, позволяя подбирать лечение с учетом индивидуальных особенностей заболевания и пациента.

Лучевая терапия

Лучевая терапия, хотя и уступает место новейшим методам лечения, все еще занимает важное место в комплексном подходе к лечению хронического лимфолейкоза. Особенно она актуальна в ситуациях, когда необходимо локализованное воздействие на увеличенные лимфоузлы, вызывающие дискомфорт или функциональные нарушения у пациента. Рекомендуемая доза облучения составляет от 20 до 30 Грей, что позволяет достичь значительного уменьшения размеров лимфатических узлов. Кроме того, лучевая терапия может применяться при рецидивах заболевания, поддерживая качество жизни пациентов.

Хирургическое вмешательство

В отдельных случаях, при определенных условиях, хирургическое лечение может быть рассмотрено как опция для пациентов с ХЛЛ. Основным хирургическим методом является спленэктомия — удаление селезенки, которое может быть показано в следующих случаях:

• Существенное увеличение селезенки, сопровождающееся тяжелой анемией или тромбоцитопенией, особенно при неэффективности химиотерапии.
• Значимое увеличение селезенки, не реагирующее на проводимое лечение, что может приводить к существенному дискомфорту или болевым ощущениям.
• Тяжелые формы аутоиммунной анемии или тромбоцитопении, не поддающиеся контролю с помощью стандартной медикаментозной терапии.

Трансплантация костного мозга

Трансплантация костного мозга представляет собой более радикальный метод лечения, который может быть рассмотрен для пациентов с ХЛЛ в случае резистентности к стандартным методам лечения или при быстром прогрессировании заболевания после терапии. Этот метод особенно актуален для пациентов молодого возраста и тех, кто находится в группе высокого риска из-за наличия неблагоприятных генетических мутаций, таких как делеция 17p или мутация TP53. После трансплантации костного мозга может потребоваться поддерживающая терапия, включая применение ритуксимаба и леналидомида, для минимизации риска рецидива заболевания.

Поддерживающая терапия

Важной составляющей лечения ХЛЛ является поддерживающая терапия, направленная на облегчение симптомов и предотвращение осложнений. Она может включать:

• Переливания компонентов крови (эритроцитарной массы и тромбоцитов) для коррекции анемии и тромбоцитопении.
• Профилактика и лечение инфекционных осложнений с помощью антибактериальных, противовирусных и противогрибковых препаратов.
• Применение глюкокортикоидов (например, преднизолона) для управления аутоиммунными процессами.

Лечение ХЛЛ требует комплексного подхода, включающего оценку не только текущего состояния заболевания, но и индивидуальных особенностей каждого пациента, что позволяет оптимизировать терапевтическую стратегию и достигать наилучших результатов.

Оценка эффективности лечения

Оценка эффективности лечения является критическим этапом в процессе управления заболеванием. Она позволяет не только оценить реакцию организма на проведенную терапию, но и принять решение о необходимости коррекции лечебной стратегии. Для оценки результатов лечения используются как клинические, так и лабораторные показатели.

Первичная оценка эффективности терапии обычно проводится не ранее чем через 2 месяца после завершения последнего курса лечения. Этот период необходим для того, чтобы лекарственные препараты полностью проявили свое действие, и организм адаптировался к изменениям.

Используются следующие критерии оценки:

• Полная ремиссия. Определяется как возвращение всех изменённых органов к нормальным размерам (лимфоузлы, печень, селезенка), снижение уровня лимфоцитов в периферической крови до уровня менее 4×10^9/л и менее 30% в костном мозге, нормализация уровней тромбоцитов (более 100×10^9/л), гемоглобина (более 110 г/л) и нейтрофилов (более 1,54×10^9/л).
• Частичная ремиссия. Выражается в уменьшении размеров лимфоузлов, печени и селезенки на 50% и более, сокращении числа лимфоцитов в периферической крови на 50%, повышении уровней тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов на 50% от исходного уровня или достижении значений, указанных для полной ремиссии.
• Прогрессирование заболевания. Характеризуется увеличением лимфоузлов, печени и селезенки на 50% и более от исходного размера, снижением уровня тромбоцитов на 50% и более от исходного уровня или уменьшением уровня гемоглобина на 20 г/л и более.

Прогноз

Современные достижения в лечении ХЛЛ открыли новые горизонты, делая заболевание управляемым с возможностью длительного поддержания качества жизни без признаков прогрессирования. В некоторых случаях, благодаря инновационным методам терапии, ХЛЛ может рассматриваться как заболевание с потенциалом для излечения.

В отсутствие терапевтического вмешательства, ХЛЛ неизбежно прогрессирует, что может привести к серьезным осложнениям и даже летальному исходу в течение нескольких лет после постановки диагноза. Поэтому крайне важно не откладывать посещение специалиста и начать соответствующее лечение как можно раньше.

Список литературы:

1. Клинические рекомендации по обследованию и лечению больным хроническим лимфолейкозом. Рекомендации Национального Гематологического общества. 2014.
2. Волкова М.А. Хронический лимфолейкоз и его лечение. Лечащий врач. 2007, № 4.
3. Michael Hallek. Хронический лимфолейкоз. Онкогематология. 2010, том 3, № 1. С. 181-182.
4. Федоров А.Б. В-клеточный хронический лимфолейкоз. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2008. С.275-277.
5. Фиясь А.Т., Френкель Б.И. Хронический лимфолейкоз: диагностика и лечение. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2011. № 4. С. 93-97.
6. Никитин Е.А. Ибрутиниб в лечении хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017. 10(3), с. 282-286.
7. Кравченко Д.В., Свирновский А.И. Хронический лимфоцитарный лейкоз: клиника, диагностика, лечение. Практическое пособие для врачей. Гомель, 2017.