Гормонозависимый рак молочной железы

Консультация у онколога-маммолога в клинике «Евроонко»

Гормонозависимый рак молочной железы — это не одно заболевание, а группа опухолей, которая включает в себя как разнообразные варианты клеточных изменений, так и разный ответ на воздействие гормонов. Так что же объединяет такие разнообразные формы рака молочной железы?

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Статистика

В 2019 году 73366 женщин в России получили диагноз рака молочной железы. Характерен факт, что у 44% из них опухоль была выявлена только благодаря специальным обследованиям — женщины сами не подозревали о наличии у себя опухоли. В данный момент на учете состоит 446077 женщин, которые успешно перенесли первичное лечение и живут с этим заболеванием более 5 лет.

Статистика также указывает на то, что 65% женщин, переживших менопаузу, заболеют гормонозависимой карциномой. Официальные данные не детализируют виды рака молочной железы, но можно предположить, что из 50 тысяч женщин, заболевших РМЖ в возрасте старше 50 лет (что является средним возрастом климакса), около 32 тысяч имеют гормонозависимый рак груди, что составляет примерно половину всех случаев.

Также стоит отметить, что при наследственном раке молочной железы, который чаще проявляется в молодом возрасте, вероятность развития гормонозависимой карциномы у носителей гена BRCA2 выше, чем у тех, у кого обнаружены поломки гена BRCA1.

Формы и виды

Рак молочной железы (РМЖ) — это тип опухоли, который выделяется в онкологии благодаря большому количеству методов лечения, позволяющим продлить жизнь и сохранить качество жизни пациенток на долгие годы. Первоначально он был классифицирован на основе наличия гормональных рецепторов в злокачественных клетках, а затем было проведено молекулярно-биологическое типирование, которое теперь позволяет индивидуализировать подход к лечению с учетом генетических особенностей опухоли.

Гормональная зависимость рака молочной железы связана с наличием рецепторов для эстрогенов (ER). Прогестероновые рецепторы (PR) не являются обязательными, но их наличие может улучшить эффективность лечения и прогноз заболевания. Чтобы опухоль была признана гормонозависимой, достаточно всего 10% клеток с ER или PR.

Удивительно, что в реальной жизни у 45% женщин с ER нет эффекта от антигормонального лечения. Даже очень высокий уровень ER не дает гарантий на эффективность такого лечения — у 10% таких пациенток эндокринное воздействие не приводит ни к какому результату. Более того, и при сочетании высоких уровней ER и PR, каждая пятая женщина не имеет нужного эффекта после терапии. Получается, опухоль у этих пациенток не зависит от гормонов, хотя и классифицируется как люминальный тип. В таком случае требуется лечение по протоколу гормон-нечувствительного рака. Таким образом, РМЖ более уместно классифицировать на основе его фактической чувствительности к терапии.

Что касается биологической типизации РМЖ, то для идентификации люминальный карциномы необходимо наличие ER, для трижды негативного и базального рака молочной железы характерно их отсутствие. Однако треть пациенток с раком молочной железы не подпадает ни под одну из известных категорий, что делает необходимым дальнейшие исследования неизвестных типов рака.

Морфологическая классификация включает десятки вариантов клеточных характеристик, но лечение каждого типа всегда опирается на чувствительность к гормонам. Таким образом, разделение опухоли на гормонозависимые и гормон-рецептор-негативные формы остается важным и практически значимым для выбора лечения.

Стадии

До достижения опухолью размера в один сантиметр, раковые клетки проходят 109 делений, что составляет 2/3 жизни опухоли. Интересно, что лишь последняя треть ее жизни происходит на виду — опухоль можно диагностировать, и она начинает давать симптомы. Таким образом, если мы предположим, что средняя продолжительность жизни после постановки диагноза составляет 5 лет (гипотетически), то от первой злокачественной клетки до сантиметровой опухоли проходит 10 лет.

При гормонозависимой карциноме принципы стадирования аналогичны другим видам РМЖ и основаны на тактике применяемого лечения:

• Резектабельный или операбельный процесс — стадии от 0 до 3A (T3N1M0). В этом случае возможна хирургическая резекция без дополнительной профилактической химиотерапии или облучения.
• Местно-распространенный процесс — этапы 3B и 3C, когда опухоль слишком большая и ее невозможно радикально удалить при операции, но возможно перевести ее в операбельный вид после проведения химио- и лучевой терапии.
• Метастатический рак или рецидив — когда в момент первичной диагностики уже присутствуют удаленные метастазы, или процесс прогрессирует после начального лечения.

Причины развития рака

Риски развития рака оцениваются для популяции. Ни один врач не скажет конкретной женщине, будет у нее опухоль или нет. Тем не менее, общие риски просчитаны:

• Считается, что в развитых странах каждая десятая женщина подвергается риску РМЖ.
• Для женщин старше 65 лет вероятность РМЖ в 150 раз выше, чем была до достижения 30 лет.

Факторы риска карциномы молочной железы известны и подразделяются на две группы:

• Наследственные факторы или генетические. Чаще всего причинами наследственных опухолей груди являются мутации в генах BRCA. Но на долю таких пациенток приходится менее 5% случаев заболевания РМЖ.
• Факторы репродуктивного здоровья – начало и окончание менструации, наличие в анамнезе абортов и родов, длительность кормления грудью, гинекологические заболевания.
• Поведенческие факторы — гиподинамия, лишний вес и ожирение, курение и злоупотребление алкоголем.

Наследственные факторы невозможно изменить, но в последнее время появились программы профилактики и для таких женщин. А вот на репродуктивное здоровье и поведенческие практики женщина может влиять.

Часто у женщин с гормонозависимым раком молочной железы имеются признаки гормональных проблем и заболеваний половых органов. Некоторые заболевания яичников, в частности, склеро-кистозную трансформацию, невозможно предотвратить, так как они обусловлены генетическими факторами. Однако воспалительные процессы и половые инфекции можно предотвратить или вылечить. Также важно помнить, что 95% случаев рака вызываются случайными мутациями, которые могли бы быть устранены через здоровый образ жизни.

Симптомы

Симптомы гормонозависимой опухоли аналогичны другим видам рака груди и зависят, в первую очередь, от стадии болезни. При гистологическом исследовании такие опухоли демонстрируют хорошую степень дифференцировки, что означает низкую степень злокачественности — структура таких клеток близка к нормальным, а сами новообразования растут медленно.

При PR- чаще выявляются метастазы в лимфоузлах, сами опухоли имеют бОльшие размеры, также у них отмечается большая активность гена HER-2, который обычно связан с большей устойчивостью опухоли к традиционной химиотерапии. Такой вариант опухоли более характерен для пожилых женщин.

Диагностика

На ранней стадии не требуется определение рецепторного статуса перед хирургическим лечением. Однако современные технологии позволяют установить молекулярно-генетический тип новообразования даже после проведения кор-биопсии, еще на этапе планирования лечения.

После операции проводится обязательное определение рецепторов эстрогена и прогестерона ER и PR, аналогичные исследования проводятся и для лимфоузлов, пораженных метастазами. Данная информация необходима для составления плана лечения при прогрессировании заболевания и особенно когда возникают метастазы.

Также важно проводить исследование рецепторного статуса при рецидиве опухоли в рубце, поскольку клеточные характеристики рецидивного новообразования могут значительно отличаться от исходной опухоли. Если концентрация рецепторов эстрогена (ЭР) составляет от 1% до 9%, то положительная реакция на гормональное воздействие вызывает сомнения, и поэтому такой вариант не рассматривается как гормонозависимый. Также нужно учитывать, что первичная опухоль и метастазы могут иметь как схожий рецепторный статус, так и различный — метастазы могут быть лишены гормональных рецепторов.

Лечение

Хирургическое удаление опухоли всегда оказывает положительный эффект на течение заболевания, поэтому даже если опухоль на момент диагностики нерезектабельная, ее пытаются перевести в операбельное состояние с помощью химиотерапии. Противоопухолевые препараты подбираются с учетом рецепторного статуса, гистологического типа опухоли и других характеристик. Если есть эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, то в протокол обязательно включается антигормональная терапия.

Объем операции зависит от стадии опухоли, технических возможностей клиники, а также по возможности учитываются пожелания пациентки. Может быть проведено радикальное удаление молочной железы или ее резекция (частичное удаление) с последующей лучевой терапией. Результаты по 5-летней и 10-летней выживаемости при обоих методах аналогичны. В процессе операции обязательно проводится биопсия сторожевого лимфоузла, и если в нем обнаруживаются злокачественные клетки, то проводится лимфодиссекция — удаление лимфоузлов вместе с клетчаткой.

Показаниями для лучевой терапии являются:

• Частичная резекция груди — органосохраняющая операция.
• Обнаружение метастазов в трех и более лимфоузлах.
• Изначально большой размер первичной опухоли.

Высокая степень злокачественности и другие морфологические характеристики, которые свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе. Если в протокол лечения входит химиотерапия, то ее проводят до начала лучевой терапии. Пациентка должна пройти полный курс перед тем, как начать облучение.

План лечения гормонально зависимой опухоли предполагает антигормональную терапию. Она может выполняться отдельно, без химии, но только при люминальном А молекулярно биологическом типе. Во всех остальных случаях показана послеоперационная химиотерапия, а после нее — лучевая терапия (по показаниям).

Длительность профилактической гормональной терапии может доходить до 10 лет, минимальные сроки составляют не менее 7 лет. У женщин с сохранностью менструального цикла применяется тамоксифен, который не влияет на функцию яичников. Если имеются противопоказания, то назначаются циклические ингибиторы ароматазы. Однако условием их применения является отсутствие менструации. У менструирующих женщин для этого могут использоваться:

• Хирургическое удаление яичников.
• Облучение яичников.
• Химическая кастрация.

При выявлении гормонозависимых метастазов на фоне высокого ER и PR ниже 30% первым этапом назначается химиотерапия. После достижения контроля над опухолью назначается тамоксифен или ингибиторы ароматазы длительными сроками. Гормонотерапия как самостоятельное лечение может использоваться в следующих случаях:

• Единичные метастазы в кости без болевого синдрома.
• Пожилые пациентки при множественных сопутствующих заболеваниях.

Прогноз выживаемости

Рак молочной железы является хроническим заболеванием. Даже если опухоль обнаружили на 1 стадии, то это не гарантирует того, что у нее не разовьются метастазы через длительное время. У каждой 6-7 пациентки с опухолью размером до 2 см разовьются метастазы в течение 20 лет, даже если их не было на момент диагностики.

Высокие проценты рецепторов эстрогенов и прогестерона свидетельствуют о низкой степени злокачественности опухоли, ее более низком риске прогрессирования и его медленном течении. Поэтому таким пациенткам гормональная терапия назначается на сроки около 10 лет.

Гормонозависимый рак имеет лучшие прогнозы, даже при HER2-положительном статусе. В то же время при отсутствии PR и наличии HER2 прогноз менее благоприятный. Однако при появлении метастазов средняя продолжительность жизни редко превышает 4 года.

Осложнения

Гормональное лечение при раке не такое токсичное по сравнению с химией, но побочные эффекты есть, и пациентки должны быть о них информированы. При тамоксифене самым опасным из них является рак эндометрия. Что касается общей переносимости, то этот препарат обладает меньшим профилем токсичности по сравнению с ингибиторами ароматазы. Из положительных эффектов можно отметить, что тамоксифен благоприятно влияет на уровень холестерина и уменьшает риски инфарктов. Выраженность побочных реакций и вероятность их развития будет индивидуальной, но в любом случае есть способы коррекции токсичности.

Рецидивы

Вероятность рецидива зависит от местной распространенности на момент диагностики, морфологических особенностей. Но даже если опухоль имела локальный характера, и не было метастазов на момент диагностики, вероятность развития метастазов в отдаленном периоде все равно сохраняется.

Профилактика

Специфические методы профилактики разработаны только для наследственных форм рака груди. Таким пациенткам может быть рекомендовано длительное применение тамоксифена, но он, как известно, увеличивает вероятность развития рака эндометрия. Кроме того, им может быть показано превентивное удаление груди с последующей пластикой.

Остальным пациенткам рекомендуется исключить контролируемые факторы риска и регулярно обследоваться у маммолога. Для выявления опухоли у молодых пациенток используется УЗИ, для женщин более старшей группы — маммография. При необходимости, исследование можно дополнить МРТ, которая на сегодняшний день является самым информативным методом исследования при данной патологии.

Список литературы:

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В./- М.: МНИОИ им. П.А. Герцена  филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2019.
2. Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А., и соавт./ Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы // Злокач. опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2; 2017 (том 7).
3. AlFakeeh A., Brezden-Masley C. /Overcoming endocrine resistance in hormone receptor—positive breast cancer// Curr Oncol; 2018 Jun;25 (Suppl 1).
4. Arpino G., Weiss H., Lee A., et al. /Estrogen receptor positive (ER+), progesterone receptor negative (PgR—) breast cancer: new insights into molecular mechanisms and clinical implications // Breast cancer research and treatment// 27-th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; 2004; V. 88 (Suppl.105).
5. Pan H., Gray R., Davies C., et al. /Long-term recurrence risks after use of endocrine therapy for only 5 years. Relevance of breast tumour characteristics// ASCO 2016; abst. 505.